강황의 천연 화학 성분 커큐민, DYRK2를 억제
캘리포니아 대학교 샌디에이고 의대의 연구진은 북경 대학교와 절강 대학교의 연구진과 공동으로 엑스-선 결정 분석법과 키나제 억제제 특이성 프로파일링을 이용해서 양념인 강황에 들어있는 천연 화학 성분인 커큐민이 원자 단계에서 키나제 효소인 이중 특이성 티로신 인산화 조절 키나아제 2(DYRK2)에 달라붙는 것을 밝혔다. 이전에는 알지 못하던 이런 커큐민의 생화학적인 상호작용이 DYRK2를 억제하게 되고 그 결과 세포 증식이 저해되고 암의 크기가 줄어들게 된다.

그러나 커큐민이나 강황 보충제를 사용하기 전에 커큐민만으로는 해답이 되지 않을 듯하다고 캘리포니아 대학교 샌디에이고 의과대학의 박사후 연구원인 수라브 바네르지가 경고했다. 그는 이렇게 말했다.
“일반적으로 커큐민은 인체에서 아주 빠르게 배출된다. 커큐민이 효과적인 약품이 되려면 혈관으로 들어가서 암을 표적으로 공격할 수 있을 정도로 충분한 시간 동안 인체 내에 머물 수 있도록 변형시켜야 할 필요가 있다. 여러 가지 화학적인 결점으로 커큐민은 그 자체만으로는 인체의 암을 완전히 반전시킬 정도로 충분하지는 않는 듯하다.”

바네르지와 그의 동료들은 커큐민이 DYRK2에 달라붙어 DYRK2를 억제하고 그로인해 세포 내에서 필요 없거나 손상된 단백질을 파괴해버리는 세포의 단백질 장치인 프로테아좀이 방해를 받게 되고 이는 생쥐의 암을 감소시킨다고 이번 논문에서 기술하고 있다. 논문의 제1 저자인 바네르지는 다음과 같이 말했다.
“비록 커큐민이 250년 이상 연구가 되고 있고 그 항암 성질이 이전에 보고되기는 했지만, 지금까지 단백질 키나제에 커큐민의 공동 결정 구조가 달라붙는 것을 보고한 연구진은 없었다. 우리의 공동 연구원인 북경 대학교의 첸공 지와 쥰유 시아오가 결정 구조에 대한 연구를 했기 때문에 우리가 커큐민과 DYRK2 간의 상호 작용을 생각해낼 수 있도록 도움이 되었다. 효소인 키나제 IKK와 키나제 GSK3가 커큐민의 주 표적물로 항암 효과를 발휘하는 것으로 여겨졌지만 DYRK2에 달라붙은 커큐민의 공동 결정 구조와 키나제 억제제 프로파일링은 커큐민이 DYRK2의 활동적인 부위에 단단히 달라붙어서 IKK나 GSK3보다 500배 더 강력하게 DYRK2를 억제하는 것을 보여준다.”

커큐민, 프로테아좀 억제제 내성 있는 암까지 치료 가능성 있어
바네르지의 연구진은 캘리포니아 대학교 샌디에이고의 약물학/세포 및 분자 의학/화학 및 생화학 석학 교수인 잭 딕슨과 함께 삼중 음성 유방암이나 다발성 골수종이란 형질 세포에 생긴 암 같은 프로테아좀에 중독된 암이 종양을 만들어내는 것을 억제하기 위해 프로테아좀 조절자를 찾는 연구를 하고 있다. 생화학적 생쥐 암 모젤과 세포 모델을 이용해서 연구진은 커큐민이 DYRK2를 선별적으로 억제하는 억제제이고 그런 기발한 분자 표적물이 화학요법에 민감한 암뿐만 아니라 프로테아좀 억제제에 내성이 있는 암까지도 치료할 가능성이 있는 유망한 항암 잠재력이 있는 것을 발견했다.

절강 대학교의 싱 쿠오 박사와 함께 공동 책임 저자인 딕슨은 이번 연구에 대해 이렇게 평가했다.
“이번 연구결과는 DYRK2가 프로테아좀을 억제하는 데 있어서 예상치 못한 커큐민의 역할을 밝혀냈고 프로테아좀 조절자를 약물로 조작하는 것이 치료하기 힘든 삼중 음성 유방암이나 다발성 골수종을 치료하는 데 새로운 기회를 제공해줄 수도 있는 것을 입증하고 있다. 우리가 집중하고 있는 것은 이런 암에 걸린 환자들의 DYRK2를 표적으로 삼아 치료할 수 있는 화학 성분을 개발하는 것이다.”

생쥐 모델에 있어서 DYRK2 고갈은 프로테아좀의 활동을 저해하고 암의 증식 속도를 늦추고 종양의 크기를 상당히 줄여준다. FDA가 승인한 다발성 골수종 치료약인 카르필조밉과 병용해보니 커큐민이 정상적인 세포에 영향을 덜 미치면서 암 세포의 사멸을 훨씬 더 많이 유도했다. 이는 프로테아좀 억제제와 함께 병용해서 DYRK2와 같은 프로테아좀 조절자를 표적으로 삼아 치료하는 것이 부작용을 줄이면서 암을 치료할 수 있는 유망한 방법인 듯한 것을 시사해주지만 추가적인 연구가 필요하다고 바네르지는 말했다.

참조: S. Banerjee et al., "Ancient drug curcumin impedes 26S proteasome activity by direct inhibition of dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2" Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jul 9. pii: 201806797. doi: 10.1073/pnas.1806797115.