우리 몸의 면역체계가 우리 몸의 조직을 공격하는 것을 어떻게 회피하는지에 대해 수십 년 동안 교과서를 통해 가르치던 것이 틀렸을는지도 모른다. 즉 오랫동안 어린 시절에 흉선이란 장기가 자가반응 면역세포를 골라 제거해버린다고 생각했는데 스탠포드 대학교 의과대학 과학자들의 최근 연구에 의하면 그와 반대로 그런 세포는 성인이 된 이후에도 여전히 몸속에 엄청나게 많이 떠돌아다니는 것이 밝혀졌다고 한다.

이 연구결과는 우리가 25년 동안 가르쳐오던 것을 뒤엎어버린다고 미생물학/면역학 교수로 스탠포드 대학교의 면역 이식 감염 연구소 소장인 마크 데이비스 박사는 말했다. 데이비스 박사는 이번 연구의 선임저자로 하워드 휴즈 의학연구소 연구원도 겸하고 있다. 이번 연구의 제1 저자는 웡 유 박사로 그는 혈액학 임상 전임강사로 미생물학/면역학과의 연구원이다.

척추동물의 면역체계는 많은 유형의 전문화된 세포의 복합체로 이들 세포는 서로 협력해서 외부 침입자와 생성중인 종양을 인지해서 소탕해버린다. T세포는 흉선 즉 thymus 속에서 성숙하기 때문에 T세포란 이름을 갖게 되었는데 크게 2가지 유형으로 구분된다. 1가지 특별한 유형이 세포독성 T세포 혹은 살해 T세포라 불리는 것으로 특히 바이러스를 품고 있는 세포나 혹은 암세포가 될 조짐이 있거나 암세포로 변하는 세포를 공격하는 데 능숙하다.

T세포가 발생단계 초기에 증식하면서 게놈의 주요한 부위에 DNA 스크램블 즉 DNA가 뒤섞여버리는 일을 빈번하게 겪게 된다. 이런 DNA 재배열로 엄청나게 다양한 DNA가 생기지만 T세포들은 건강하고 친숙한 조직과는 다른 병원체나 낯선 조직을 식별해서 구분해내게 된다. 세포 복제가 수도 없이 일어나면서 면역체계에 엄청난 양의 그런 세포가 공급되고 이들 세포는 집단적으로 광범한 여러 가지 항원을 식별해서 구분해낼 수가 있다. 항원은 병원체나 암세포의 특징이 되는 생화학적 표시로 면역체계가 탐지해낸다. 이런 이유로 병원성 침입자나 암세포가 자신들의 나쁜 목적을 달성하는 일은 드물다.

그러나 바로 이런 무작위적인 돌연변이 과정이 병원체나 종양의 특질을 가진 무수한 갖가지 항원에 적절히 반응하는 면역세포를 만들어내기도 하지만 몸속의 건강한 세포 속에 있는 무수한 항원의 자극을 받아 활성화되는 명역세포도 만들어낸다. 이런 일이 이따금 일어나서 자가면역 질환을 유발한다. 그러나 그런 일은 소수의 사람들에게서 발생하고 또 주로 나이가 들어서 발생하기 때문에 이 세상에 태어날 때부터 자가면역 질환이 생기는 것은 무언가가 막아주는 듯하다.

왜 우리가 끊임없는 자가면역 공격을 받지 않는지에 대한 추론은 상당부분이 오늘날의 기준으로 볼 때 비교적 시대에 뒤떨어진 기법으로 실시된 동물연구에서 연유한다. 많은 동물연구는 자가항원에 특이적인 T세포가 흉선에서 효과적으로 소탕되어지는 것을 보여주었다. 즉 T세포가 흉선에서 성숙할 때 흉선의 어떤 과정이 자신을 표적으로 삼은 T세포를 찾아내어서 파괴해버리도록 표시를 해서 극소수만 살아남게 된다고 데이비스는 말했다.

그렇지만 그런 과정이 우리 면역 레퍼토리에 구멍이 뚫리도록 해서 병원체가 그런 허점을 이용하는 방법을 개발해서 이용할 수 있게 되는 문제가 있다. 그러나 이번 연구에서 연구진은 사람과 실험동물 모두에서 자가항원에 특이적인 T세포가 효과적으로 제거되지 않는 것을 밝혔고, 그런 세포들이 많이 살아남기 때문에 구멍이 뚫려서 걱정을 해야 한다는 것은 틀린 것으로 연구진은 보고 있다고 데이비스는 부언했다.

이번 연구를 실시하기 위해 데이비스와 그의 동료들은 헌혈 받은 인간의 혈액의 T세포를 많은 자기 항원과 몇 가지 바이러스 항원에 노출시켜보았다. 그들은 데이비스가 1990년대에 개발한 정교한 방법을 이용해서 그런 항원을 표적으로 삼는 T세포를 찾아서 헤아릴 수가 있었다. 그 방법은 연구가들이 주변에 있는 수천만 개의 T세포와 구분해서 특정한 항원을 인지하는 적은 수의 인간 T세포를 구별해낼 수 있게 해준다.

이들 연구진은 수십 명의 성인 헌혈자의 피를 살펴보고 살해 T세포가 자가항원을 인지해내는 빈도가 낯선 항원을 인지해내는 빈도와 거의 동일한 것을 발견했다. 이는 매우 놀라운 연구결과로 헌혈자들이 성인이 되기 이전에 그들의 몸속에서 자가반응 살해 T세포가 일괄적으로 파괴되어버린다는 가정을 부정하기 때문이다. 흉선은 십대 초기에 크기가 줄어들기 시작해서 결국은 쪼그라들어서 대부분은 아무 소용이 없는 지방질로 변해버린다.

데이비스와 그의 동료들은 한 가지 흥미로운 일도 했다. 즉 그들은 Y 염색체가 암호화하고 그래서 오직 남성들에게만 나타나는 단백질을 인식하는 T세포의 상대적인 빈도에 남녀 간에 차이가 있는지를 비교해보았다. 여성들에게 이 항체는 낯선 것이지만 남성들에게는 자신의 것이다. 연구진은 이 항체를 표적으로 삼는 살해 T세포가 여성들의 핏속에 들어있는 것보다 남성들의 핏속에는 3분의 1밖에 되지 않는 것을 발견했다. 그러나 이는 남성들에게서 이 항체를 표적으로 삼는 살해 T세포의 약 3분의 2가 사라져서, 원칙적으로는 표적물이 되는 항원을 갖고 있는 세포는 어떤 것이든지 공격할 수 있는 T세포가 상당수 존재하게 되고, 남성들의 몸속에는 온갖 종류의 그런 세포가 존재하는 것을 암시한다. 그런데도 이번 연구에서 헌혈한 남성들은 어떤 자가면역 증상도 나타내지 않았다.

또 다른 실험에서 데이비스의 연구진은 헌혈자의 면역 레퍼토리를 C형 간염 바이러스의 1가지 변증의 항원에 노출시켜보았다. 이 항원은 바이러스의 단백질의 작은 조각이었다. 단백질은 아미노산이라는 화학적 구성물질 20가지로 만들어진 긴 끈과 같다. 연구진은 단백질을 잘라낸 조각이 있던 자리에 20가지 아미노산을 하나씩 치환해서 항원을 20개 만들었다. 이렇게 하면 항원의 모양과 생화학적 성질이 변한다. 항원의 특정한 부위에 어떤 아미노산을 치환하더라도 헌혈자의 레퍼토리 속에는 그걸 인식하는 T세포는 언제나 약간은 있었다. 따라서 병원체가 발전해서 이용할 수 있는 뚫린 구멍은 없었다.

그러나 이는 영혼을 팔아먹는 파우스트적인 거래였다고 데이비스는 말했다. 혹은 좋게 말하면 계산된 모험이 된다. (파괴되지 않은) 자신을 표적으로 삼는 그런 살해 T세포들이 미처 날뛰면서 우리를 공격하는 것을 막아주는 것은 무엇일까? 데이비스의 연구진이 실시한 또 다른 실험이 가능성이 있는 답변을 암시하고 있다. 생의학 공학 교수로 이번 연구에 참여한 스티픈 퀘이크 박사가 개발한 단세포 미세유체 기술을 이용해서 연구진은 자신을 표적으로 삼는 살해 T세포에 있는 소수의 유전자의 활동 수준이 외부 침입자를 표적으로 삼는 살해 T세포의 그것과는 다른 것을 발견했다.

데이비스는 자신은 그 유전자들이 자가반응 T세포에 대한 내부의 비상 브레이크로 작동하는 단백질을 암호화해서, 살해 T세포가 용감하게 격퇴해야 하는 나쁜 병원체가 침입했을 때 면역체계가 자가반응 T세포를 억제할 수 있도록 만들어주는 듯한 것으로 생각하고 있다고 말했다. 실험용 접시에서는 T세포의 복제와 활성화를 유발하는 것으로 알려진 면역신호 물질에 대해 자신을 표적으로 삼는 살해 T세포가 외부 침입자를 표적으로 삼는 살해 T세포보다 내성이 더 강한 것으로 드러났다.

파우스트적인 거래의 약점은 바이러스의 DNA나 박테리아의 세포벽을 감지하는 면역세포에 있는 또 다른 수용체가 유발하는 강력한 염증이 너무 심해져서 자신을 표적으로 삼는 T세포의 비상 브레이크를 작동시키게 될 때 드러날 수가 있다고 데이비스는 말했다. 이게 자기항원과 아주 유사한 항원을 가지고 있는 병원체를 피하도록 하는 데 도움이 될 수가 있지만 그게 또 자가면역을 유발할 수가 있다.

출처: W, Yu "Clonal Deletion Prunes but Does Not Eliminate Self-Specific αβ CD8(+) T Lymphocytes" Immunity. 2015 May 19;42(5):929-41.