고순도의 Z-엔독시펜 대량으로 저렴하게 생산할 수 있는 기술 개발
약품을 더 싸게 만드는데 항상 많은 투자가 필요한 것은 아니다. 에인트호번 공과대학과 네덜란드 제약회사인 Syncom BV와 안토니 반 레벤훅 병원의 연구가로 구성된 공동 연구진이 이를 입증했다. 에인트호번 공대에서 학사 학위 프로젝트로 시작된 것이 유망한 암 치료제인 Z-엔독시펜을 훨씬 더 저렴하게 생산할 수 있는 기반을 마련했다.

타목시펜은 유방암을 치료하는 화학요법 치료제로 세계적인 대히트작으로 알려져 있지만 항상 효과가 있는 것은 아니다. 타목시펜이 치료 효과를 나타내려면 우선 환자의 몸이 그것의 활성 성분인 Z-엔독시펜으로 바꿔주어야만 한다. 유감스럽게도 그런 변환이 환자의 유전자에 달려있어서, 환자에 따라 치료 반응이 달라진다. 타목시펜을 투여하지 않고 Z-엔독시펜을 바로 투여하면 그런 유전자 의존성을 회피할 수 있고 따라서 더 낮은 용량으로도 이 약품이 더 효과가 있고 독성도 더 적다. 이는 미국의 임상시험들에서도 입증되었다.

Z-엔독시펜 적용은 넘어야 할 상당한 장애물이 있었다. 즉 이 약품 생산은 오직 소량만 가능해서 가격이 1g 당 약 1만 유로 (1만 2천 달러)로 엄청났다. 이제 에인트호번 공대와 Syncom의 연구원들이 Z-엔독시펜을 생산하는 방법을 개선해서 그런 장애물을 극복했다. 학사 학위 프로젝트 동안 에인트호번 공대의 주의 깊은 연구원들은 정제하기 위해 사용하던 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 정제 방법이 전혀 필요 없는 것을 알아냈다. 특히 규모가 크면 고압 액체 크로마토그래피로 현저하게 돈이 많이 들어갈 수 있다.

기존의 생산방법은 Z-입체 이성체와 E-입체 이성체란 엔독시펜의 2가지 변체를 7 대 3 비율로 생산해낸다. 그 중 후자는 원하지 않는 것이다. 이 원하지 않는 30%를 제거해버리기 위해 고압 액체 크로마토그래피가 필요한 것이다. 에인트호번의 연구원들은 공정 과정에서 1단계 이전에 그 비율이 95대 5로 높아져서 Z-이성체를 더 많이 얻을 수 있는 뜻밖의 발견을 운 좋게도 했다. 이런 순도에서는 연화라는 화학 과정이 가능해서, 커피의 작은 알맹이를 걸러내는 것처럼 여과지로 불필요한 5%의 E-이성체를 제거해버릴 수가 있다.

네덜란드 제약업체인 Syncom은 이것이 사실인 것을 입증했고 한 단계 더 나아가서 생산 규모를 확대하고 분자에 맞춤형 보호기를 사용해서 합성이 더 효과적이도록 만들었다.. 마지막으로 암스테르담의 호스 베이지넨 교수의 팀은 이런 새로운 방법이 실제로 순수한 Z-엔독시펜을 생산하고 대체적인 정제 방법이 효과적이라는 것을 입증했다.

Z-엔독시펜에 대한 임상시험의 다음 단계에서는 연구원들이 충분히 저렴한 가격에 상당한 양의 잠재적인 약품을 얻을 수 있는지가 중요하다. Z-엔독시펜의 소매가는 1g에 약 75,000유로로 추정되고 있다. 이에 비해 에인트호번의 발명은 고순도의 Z-엔독시펜을 수십 g이나 심지어 수십 kg을 동시에 생산하는 것을 가능하게 만들었다. 훨씬 더 쉽고 생산비를 1,000배나 낮추는 것이 가능해진 것이다. 이런 획기적인 발견은 만약 의학 연구 집단이 이 약품의 효과에 대해 연구해보기를 원한다면 더 이상 값비싼 생산자에 의존하지 않고 이제는 자신들이 스스로 그 약품을 훨씬 더 적은 비용에 생산할 수 있는 것을 의미한다.

이전에 학사 과정의 학생인 다포네 반 세핑겐은 2011년에 조교수인 레크-구스타브 릴로이 박사의 감독 하에 Z-엔독시펜의 합성에 대해 연구를 했다. 그의 프로젝트의 목표는 안토니 반 레벤훅 병원의 호스 베이지넨 교수의 연구 팀과 공동으로 30-50mg의 Z-엔독시펜을 합성하는 것이었다. 그 당시 이 약품은 아직 전임상 개발 단계에 있었고 임상 시험을 거쳐야만 했다. 반 세핑겐과 밀로이는 기존의 합성 과정의 최종 단계를 꼼꼼하게 조사해서 새로운 발견을 한 것이다. 이들 단계에는 혼합된 합성 생성물을 순수한 물질로 정제하는 것이 포함되어있고 훨씬 더 저렴하고 단순한 정제 방법이 연관되어있다.

임상시험이 아직 완료되지 않았기 때문에 Z-엔독시펜에 대한 과학적인 관심은 여전히 적다. 임상시험 데이터가 발표된 이후 이 프로젝트는 새로운 동력을 얻어서 연구결과가 신속하게 발표되었다. Syncom의 바르트얀 코닝과 잔 코에크는 합성 규모를 늘려 수십 g으로 확대했다. 이는 암 약물 치료의 활동과 선택성에 대한 더 많은 연구를 할 수 있는 길을 열었다.

이 약품을 환자들이 이용할 수 있도록 하기 위해서는 새로 발견한 생산 방법의 규모를 더 확장해서 산업용 생산 규모(킬로그램)로까지 확장해야만 한다. 연구진은 그렇게 하려면 약 1년간의 연구 개발이 필요할 것으로 예상하고 있다. 이 약품의 약효에 대해 보통 1년에서 6년까지 걸리는 소위 제2상 임상시험과 제3상 임상시험과 같은 더 많은 연구도 필요하다.

타목시펜으로 치료하는 비용이 언젠가는 크게 떨어질는지도 모른다는 것은 좋은 소식이지만 약품의 가격이 제조 원가와는 상관없이 원가의 수천 배로 책정되는 일이 다반사인 점을 감안하면 그런 일이 가능해질는지는 의문이다.

참조: L. G. Milroy et al., "A multi-gram-scale stereoselective synthesis of Z-endoxifen" Bioorg Med Chem Lett. 2018 Mar 13. pii: S0960-894X(18)30183-5.