사상성 곰팡이에서 합성한 FE399 항암 화합물, 대장암 세포 자살 유도
인체의 모든 세포는 일정한 수명이 있고 그 기간 필수적인 임무를 수행한다. 수명이 다하면 노쇠해져서 더 이상 그런 임무를 수행할 수가 없게 된다. 죽는 것이다. 이런 자멸적인 죽음은 세포 자살(아포토시스)이라 불리는 과정을 통해 유전자에 프로그램이 되어있어서, 새로운 젊고 건강한 세포들이 노쇠한 세포들을 대체하는 길을 열어주기 위해 노쇠한 세포들이 자멸하도록 만든다.

그런데 p53라는 특별한 유전자에 생기는 돌연변이들이 때로는 그런 과정을 방해한다. 노화나 자외선이나 여러 가지 돌연변이 유발성 화합물에 의해 야기되는 돌연변이들은 세포 자살 유전자를 무력화시켜, 결국은 죽는 것을 거부하고 계속 증식하는 좀비 세포들이 생기도록 할 수 있다. 이 좀비 세포들은 무력화된 유전자를 퍼뜨려서 건강하게 작동하는 세포들을, 죽지 않고 빠르게 성장하는 종양들로 대체해버린다. 이것이 바로 우리가 말하는 암이란 질병이고, 돌연변이가 인체의 어떤 세포에 생기는지에 따라 많은 형태를 취하게 된다.

과학자들은 이전에 곡물 같은 흔한 농작물을 종종 괴롭히는 사상성 곰팡이의 일종인 아스코치타에서 FE399이라는 항암 화합물을 확인했다. 그 화합물은 아미노산 집단의 일종인 특정 집단의 뎁시펩타이드(depsipeptides, 펩티드 결합과 에스테르 결합이 존재하는 폴리펩티드)로, 시험관에 있는 동안에 인간의 암성 세포 특히 대장암에서 세포 자살을 유도하는 것으로 밝혀져 항암 화학물질로서 그 가치를 입증했다.

유감스럽게도 여러 가지 화학적 복잡성 때문에 FE399 화합물은 정제하기가 쉽지 않아서 암 치료에 광범한 적용을 하는 계획을 방해한다. 따라서 곰팡이에서 자연적으로 FE399을 추출하는 것이 상업적으로 가능한 방법은 아니란 것은 분명하고, 따라서 강력한 항암 약물이란 기대에도 불구하고 이 특별한 화합물은 벽에 부딪혔다.

FE399 합성 성공적으로 재현 가능
그러나 새로운 항암 치료제의 가망성이 솔깃해서 도쿄 이과대학교의 이사무 시이나 교수는 타카유키 토노이 박사와 자신의 연구원들과 함께 이 문제에 도전했다.
사이나 교수는 “우리는 대장암을 치료할 수 있는 선도물질을 만들기를 원했고 우리는 FE399을 완전히 합성(전합성)해서 선도물질을 만들겠다는 목표를 세웠다”고 말했다.
전합성은 상업적으로 입수할 수 있는 전구체를 사용해서 복잡한 분자를 완전하게 화학적으로 합성하는 과정으로 그로 인해 대량생산이 가능해진다.

연구진은 우선 뎁시펩타이드의 구조를 확인할 필요가 있을 것으로 생각했다. 이는 간단해서 상업적으로 입수할 수 있는 값싼 재료를 이용해서 쉽게 실행할 수가 있었다. 이 간단한 첫걸음에 뒤이어 후속적인 과정은 많은 단계를 필요로 했고 약간의 작은 실패도 있어서 이성질체(분자식은 같으나 분자내에 구성원자의 연결방식이나 공간배열이 동일하지 않은 화합물)들을 분리하는 데 실패하기도 했다.

그러나 연구진은 큰 돌파구를 마련해서 그들의 질량분석법과 핵자기 공명 연구들이 접시의 3개짜리 점들이 FE399의 알려진 화학공식과 동일한 화학적인 서명을 보여주는 것을 확인을 했을 때 노력에 대해 보답을 받았다. 이는 FE399을 합성해서 성공적으로 재현할 수 있는 것을 의미했기 때문이다.

그들의 기법은 전체적인 수율이 20%로 나타났고, 이는 미래의 대규모 생산 계획에 아주 유망한 것을 의미한다. 우리는 새롭게 생산된 이 화합물이 대장암 환자들에게 미증유의 치료 옵션을 제공해서 대장암의 전체적인 결과를 개선하고 궁극적으로 환자들의 삶의 질을 향상시킬 수 있기를 희망한다고 시이나 교수는 말했다.

다른 고형암과 혈액암의 치료에 FE399의 효과를 테스트하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하고, 대량생산을 하기 전에 FE399의 생물학적 활동과 구조를 평가할 필요가 있을 것이다. 그러나 당장에는 도쿄 이과대학교의 연구진은 자신들의 연구 결과에 감격하고 있고, 자신들의 연구가 대장암 환자를 위한 치료제와 치료법을 개선하는 데 도움이 될 것으로 확신하고 있다.

참조:
T. Tonoi et al., "Total Synthesis of the Antitumor Depsipeptide FE399 and its S-Benzyl Derivative:A Macrolactamization Approach" European J Org Chem, 2020; DOI: 10.1002/ejoc.202000459