암세포는 주변 환경에서 영양분을 공급받기 위해 협력한다. 이러한 협력적 과정이 이전에는 과학자들에게 간과된 부분이지만, 최근 연구에서 암 치료에 유망한 방법이 될 수 있음이 밝혀지고 있다.

"우리는 암세포가 증식할 수 있도록 하는 협력적 상호작용을 발견했습니다. 종양 세포가 활용하는 메커니즘에 대해 생각해 보면 미래의 치료법에 도움이 될 수 있습니다.""라고 뉴욕 대학교 생물학 조교수이자 네이쳐(Nature)에 게재된 연구의 수석 저자인 카롤로스(Carlos Carmona-Fontaine)박사의 말이다.

과학자들은 암세포가 영양소와 다른 자원을 놓고 서로 경쟁한다는 사실을 오랫동안 알고 있었다. 시간이 지나면서 종양은 가장 강력한 암세포에 의해 지배되고 점점 더 공격적으로 변한다. 그러나 생태학자들은 또한 생물이 협력한다는 것을 알고 있다. 특히 혹독한 환경에서 협력은 더욱 강해진다. 예를 들어, 펭귄은 극한의 겨울 추위에 열을 보존하기 위해 모여 다니며, 기온이 떨어지면 모여 다니는 크기는 더욱 커진다. 이는 따뜻한 달에는 관찰되지 않는 행동이다. 마찬가지로 효모와 같은 미생물은 영양분을 찾기 위해 함께 일하지만, 굶주림에 직면했을 때만 그렇다.

암세포도 번성하고 생명을 위협하는 종양으로 복제되기 위해 영양소가 필요하지만, 영양소가 부족한 환경에서 살고 있다. 암세포가 자원을 찾기 위해 함께 일할 가능성이 있을까?

암세포가 협력하는지 확인하기 위해 연구자들은 다양한 유형의 종양에서 세포 성장을 추적했다. 그들이 개발한 로봇 현미경과 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 시간이 지남에 따라 수백 가지 조건에서 수백만 개의 세포를 빠르게 세었다. 이 접근 방식을 통해 희소하게 채워진 접시에서 암세포가 붐비는 접시까지 다양한 밀도에서 종양 배양을 검사할 수 있었고 환경의 영양소 수준도 달랐다.

세포가 경쟁적인 방식으로 아미노산을 흡수한다는 것은 잘 알려진 사실이다. 하지만 연구된 암세포가 글루타민과 같은 아미노산이 부족했을 때, 테스트된 모든 세포 유형은 이용 가능한 영양소를 획득하기 위해 함께 일한다는 강한 협력성을 보였다. "놀랍게도, 우리는 아미노산을 제한하는 것이 더 큰 세포 집단에는 이롭지만, 희소한 세포 집단에는 이롭지 않다는 것을 관찰했습니다. 이는 이것이 집단 밀도에 따라 달라지는 협력 과정임을 시사합니다. 종양 세포 간에 진정한 협력이 있다는 것이 정말 분명해졌습니다."라고 연구진은 설명했다.

연구진은 피부암, 유방암, 폐암 세포에 대한 추가 실험을 통해 암세포의 주요 영양소 공급원이 세포 바깥에서 발견되는 올리고펩타이드(작은 아미노산 사슬로 구성된 단백질 조각)라는 것을 밝혀냈다. 이 과정이 협력적으로 되는 이유는 이러한 펩타이드를 잡아서 체내로 섭취하는 대신, 종양 세포가 이러한 펩타이드를 유리 아미노산으로 소화하는 특수 효소를 분비한다는 것을 발견했기 때문이다. 이 과정은 세포 밖에서 일어나기 때문에 결과적으로 공유되는 아미노산 풀이 생겨서 공동재가 된다.

암세포가 분비하는 효소인 CNDP2를 결정하는 것은 중요한 발견이었다. 연구자들은 종양 세포가 올리고펩타이드를 유리 아미노산으로 소화하는 것을 막는지 확인하기 위해 다양한 약물을 테스트하여 효소를 확인했다. 약물 베스타틴을 암세포에 적용하여 CNDP2의 기능을 억제했을 때 세포는 올리고펩타이드를 섭취할 수 없었고 멸종의 길로 들어섰다.

연구자들은 CNDP2가 암세포에 협력적으로 영양을 공급하는 과정의 배후에 있는 요인이라는 사실을 알았으므로, 이 효소가 없을 때 어떤 일이 일어나는지 시험해 볼 수 있었다. 연구자들은 유전자 편집 기술인 CRISPR를 사용하여 종양 세포에서 Cndp2 유전자(CNDP2 효소를 생성)를 삭제하거나 녹아웃(유전자 제거)했다. 그런 다음, 그들은 이 세포들이 어떻게 생쥐에서 종양을 형성하는지 살펴보고, 여전히 Cndp2 유전자를 가지고 있는 동일한 세포가 형성한 종양과 성장을 비교했다. 녹아웃 종양의 성장은 상당히 감소했으며, Cndp2를 삭제한 것과 이러한 영양소가 낮은 식단을 사용하여 종양의 아미노산 접근을 제한했을 때 그 차이가 더욱 두드러졌다. 또한 이러한 식단을 베스타틴과 결합하여 정상적인 CNDP2를 가진 종양의 성장을 줄일 수 있었는데, 이 조합은 임상에서 도움이 될 수 있다.

"우리가 효소를 분비하고 환경에서 올리고펩타이드를 사용하는 능력을 제거했기 때문에 CNDP2가 없는 세포는 더 이상 협력할 수 없으며, 이는 종양 성장을 방해합니다. 경쟁은 여전히 ​​종양 진화와 암 진행에 중요하지만, 우리 연구는 종양 내에서 협력적 상호작용도 중요하다는 것을 시사합니다."라고 연구원 카르모나-폰테인은 말했다.
연구자들은 그들의 발견이 암세포 간의 협력을 표적으로 삼는 암 치료법에 도움이 되기를 바라고 있습니다. "임상에 영향을 미칠 개념적 기여"라고 카르모나-폰테인은 말했다. 예를 들어, 약물 베스타틴은 수십 년 동안 인간에게 화학 요법의 보조제로 안전하게 사용되어 왔으며, 특히 일본에서 사용되었지만, 그 자체로는 효과가 제한적이었다. 카르모나-폰테인은 "이 메커니즘에 대한 더 명확한 이해가 약물을 보다 표적화하고 효과적으로 만드는 데 도움이 되기를 바랍니다."라고 말했다.

이 연구는 미국 국립암연구소(DP2 CA250005), 미국 암협회(RSG-21-179-01-TBE), Pew 자선재단(00034121), NIH 발달 유전학 교육 보조금(5T32HD007520-20), 메모리얼 슬론 케터링의 Marie-Josée Kravis 여성 과학 지원 기금, 뉴욕 줄기세포 재단의 지원을 받았으며, NIH는 NYU Langone의 단백체학 연구실(P30CA016087)과 메모리얼 슬론 케터링(CA008748)을 지원했다.

참조:
Gizem Guzelsoy, Setiembre D. Elorza, Manon Ros, Logan T. Schachtner, Makiko Hayashi, Spencer Hobson-Gutierrez, Parker Rundstrom, Julia S. Brunner, Ray Pillai, William E. Walkowicz, Lydia W. S. Finley, Maxime Deforet, Thales Papagiannakopoulos, Carlos Carmona-Fontaine. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-08588-w