유방암환자의 약 30%는 유방암세포 표면에 HER2 단백질의 양이 지나치게 많고 그로 인해 암이 더 악성이 된다. 허셉틴(트라스투주맙)은 이들 단백질에 달라붙는 단일 클론항체로 종양의 성장을 억제하기 때문에 치료제로 이용된다.

1998년에 전이가 된 진행성 유방암환자로 HER-2 양성인 경우에만 허셉틴 사용이 허용되었고 2006년에는 초기 유방암인 경우에도 사용이 허용되었다. 그런데 HER2 양성인 경우 일부는 허셉틴으로 치료하면 내성이 생기는 것으로 밝혀졌고 왜 내성이 생기는지에 대한 연구가 이루어지고 있다,

엠디 앤더슨 암센터의 연구진은 허셉틴으로 치료받는 환자의 몇 퍼센트가 HER2 음성으로 바뀌는지를 연구해보았다. 음성으로 바뀌는 경우 허셉틴에 대해 내성이 생긴 것으로 추정할 수가 있어서 계속 허셉틴으로 치료를 받아야 할지 아니면 허셉틴 치료를 중단해야 할지 여부를 검토해야 하기 때문이다.

엠디 앤더슨 유방의학 종양학 데이터베이스를 이용해서, 143명의 초기 유방암환자와 국소적으로 진행된 유방암환자를 대상으로 후향적 연구를 해보았는데 이들 환자들은 모두 진단 당시에 HER2가 발현된 종양을 가지고 있었다. 이 환자들은 모두 수술을 하기 전에 항암치료를 받으면서 동시에 허셉틴으로도 치료를 받았다.

수술당시에는 이들 환자 중 50%는 병리적인 완전반응(pCR)을 보였거나 유방암의 흔적을 찾을 수가 없었다. 병리적인 완전반응을 보이지 않은 환자들 중 치료 전과 치료 후의 조직샘플이 남아있는 경우가 23명이었다. 이들 조직샘플을 분석해보니 수술 당시에 HER2가 음성으로 변한 환자가 7명 즉 30.4%였다.

평균 10.2달 동안 추적연구를 해보니 병리적인 완전반응을 보인 환자 중 2명(2.8%)은 재발이 되었고 병리적인 완전반응을 보이지 않은 환자는 8명(11.3%)이 재발한 것으로 밝혀졌다. 이들 8명 중 5명의 종양샘플이 남아있어서 이를 검사해본 결과 3명이 허셉틴 음성으로 변한 것이 밝혀졌다.

이런 연구결과에도 불구하고 현재로는 이 연구결과를 임상적으로 적용하기는 힘들다고 한다. 연구진은 HER2 상태가 음성으로 변한 환자들이 수술 후 허셉틴 치료를 받지 말아야할지 여부는 좀 더 연구를 해보야 하기 때문이라고 한다. 일단 허셉틴으로 치료받은 후 수술을 할 때 HER2 상태를 재검사해보는 것은 타당하지만 HER2 상태가 음성으로 바뀐 경우 허셉틴치료를 중단하는 것은 부적절한 것으로 추정된다고 한다.

이들 연구진은 실험실에서 허셉틴에 대해 내성이 나타난 이런 종양에 다른 변화가 생겼는지도 연구해볼 계획이라고 한다. 즉 이들 종양에 다른 돌연변이나 특정한 표지자에 변화가 생겼는지 여부를 연구해볼 계획이다.

만약 내성이 생긴 것을 의미하는 다른 종양 표지자들이 발견된다면 HER2 상태가 변한 것이 허셉틴 내성을 촉진시키는 것을 확인할 수가 있을 것이라고 한다.

이렇게 확인이 되면 HER2가 음성으로 변한 경우 이는 허셉틴에 대해 내성이 생긴 것이 되고 따라서 더 이상 허셉틴으로 치료해도 효과를 볼 수가 없게 된 것을 의미하게 된다.

출처:
E. A. Mittendorf et al "Determination of HER2 status in patients achieving less than a pathologic complete response following neoadjuvant therapy with combination chemotherapy plus trastuzumab" ASCO Breast Cancer Symposium 2008; Abstract 150.

허셉틴과 표적치료제
허셉틴은 HER2/neu란 유전자에 이상이 있어서 생긴 진행성 유방암을 치료하는 데 이용된다. 기존의 항암제와는 달리 이는 특정 표적인자만을 선택적으로 억제하여 정상세포를 보호하고 암세포만을 공격하는 치료제를 말한다. 이런 것을 표적치료제라고 하는데, 이것은 한두번의 치료제로는 효과를 볼 수 없다는 것이 단점이며 아직까지는 그 효과를 입증하기에는 부족하다.

표적치료제란
기존의 항암제는 빨리 증식하는 암세포의 성장 속도를 이용하여 만들어진 것으로 정상적인 세포 중 빨리 자라는 세포(모발세포, 생식계 세포 등) 역시 영향을 받는다. 즉, 세포에 대한 무차별적 공격으로 정상세포 암세포 모두 영향을 받는다고 생각하면 된다.

이와 달리 표적치료제는 발암과정의 특정 표적인자만을 선택적으로 억제해 정상세포를 보호하고 암세포만을 공격하는 치료제를 말한다. 즉, 암의 분자생물학적 특성을 규명하여 암세포에서 항암 치료제의 표적이 될 수 있는 분자(molecule)들을 발견하였다.

정상세포에서는 발현이 안되거나 미미하지만 암세포에서 발현이 증가되는 분자들의 작용을 차단하므로 비교적 선택적으로 암세포만 공격할 수 있게 되었다. 이로하여 부작용을 최소화할 수 있으며 치료 효과의 향상을 기대할 수 있게 된 것이다.