물질대사는 수십 년 동안 암 연구의 그림자에 가려 눈에 띄지 않았으나 최근에야 관심을 좀 끌게 되었다. 이제 버클리 실험실 생명과학부의 우수 과학자로 유방암에 관한 저명한 권위자인 미나 비셀이 호기성 당분해 즉 산소가 있는 곳에서 일어나는 포도당 대사가 악성 세포의 암성 활동의 결과가 아니라 그 자체가 암성 사건이란 것을 밝혔다.

비셀은 설탕 흡수의 극적인 증가는 종양 형성의 원인일 수가 있다고 밝혔다. 게다가 일련의 힘든 분석을 통해 우리는 2가지 새로운 경로를 발견했으며 그 경로를 통해 포도당 흡수 증가가 종양을 형성하는 다른 경로를 활성화할 수도 있는데, 이런 발견이 진단과 치료의 새로운 가능한 표적을 제공해준다고 부언했다.

비셀의 연구진은 인간 유방암 세포의 포도당 운반체 단백질의 발현을 조사했다. 초점은 GLUT3으로 알려진 포도당 운반체에 맞춰졌다. 연구진은 양성 유방 세포보다 악성 유방 세포에 GLUT3의 농도가 400배나 더 높은 것을 발견했다. 이 연구는 3차원 세포배양 분석을 이용해서 실시되었다. 이 분석 기술은 이전에 비셀의 연구진이 생쥐의 유방세포를 분석하기 위해 개발했고 그 이후에 협력자인 올레 페터센과 함께 인간 유방 세포를 분석하기 위해 개발했다. 이 분석 방법은 유방 세포가 실제로 증식해서 구조적 단위를 형성하도록 하고 악성 세포는 종양 같은 군체를 형성하도록 해준다.

비셀의 연구에 따르면 인간의 양성 유방세포 내의 GLUT3의 과잉발현이 이미 알려진 종양형성 신호경로를 활성화하고 조직의 양극성을 없애버리고 암 성장을 촉발하는 것을 발견했다고 한다. 거꾸로 말하면 악성 세포 내에 GLUT3이 감소하면 표현형 복귀를 유발해서, 종양형성 신호경로가 억제되고 세포는 악성 게놈을 여전히 갖고 있으면서도 마치 악성이 아닌 듯이 행동했다고 설명했다.

비셀이 호기성 당분해와 악성 세포 간의 관계를 연구하기 시작한 것은 40년이 넘었다. 그녀는 1924년에 생화학자로 미래의 노벨상 수상자인 오토 하인리히 바르부르크가 제안한 가설에 흥미를 갖게 되었다. 바르부르크는 호흡과 ATP 생산 증가를 대가로 호기성 당분해가 증가하는 것은 암의 증상이 아니라 암의 원인이라고 주장했다.

그 가설은 많은 연구가들이 정상 세포 내에서 호기성 당분해를 발견할 수 있었기 때문에 논란거리가 되었다. 지금도 다수 견해는 세포 내의 설탕 섭취 증가는 종양 세포의 강력한 물질대사의 결과이지 악성으로 변질되는 원인은 아니라는 것이다.

1970년대 초에 발표된 일련의 논문에서 병아리 배아의 정상적인 섬유아세포와 악성 섬유아세포를 이용해서 만약 미세 환경이 한결같다면 암세포 속에서 호기성 당분해의 비율은 어떤 조건에서도 실제로 더 높다는 것을 밝혀냈다고 비셀은 말한다. 암세포가 언제나 호기성 당분해를 증가시켰다는 바르부르크의 주장이 옳은 것은 분명하지만 호흡경로에 결함이 있어야만 한다는 그의 주장은 반드시 옳은 것은 아니었다는 것이다.

비셀의 연구진이 3차원 세포배양 분석으로 유방암 세포를 연구해서 밝혀낸 것처럼 그런 경로가 정상적인 섬유아세포와 악성 섬유아세포 속에서 비슷하게 활동하는 것을 발견했기 때문이다. 비셀은 한발 더 나아가서 호기성 당분해가 증가하는 원인은 암세포가 포도당 흡수를 엄청나게 증가시켰기 때문인 것을 발견했지만 당시에 그녀는 그런 증거가 악성으로 변모하는 원인인지 여부를 밝히지 않았다.

연구진은 이번 연구에서는 유방축소 수술에서 추출한 양성 인간 유방 상피세포의 3차원 라미닌이 풍부한 세포외 기질 배양을 양성 세포에서 추출한 악성 세포와 비교했다. 비셀은 유방암 발생에 포도당 흡수가 적극적인 역할을 하는 것을 이렇게 입증하는 것이 악성과 양성 유방암 세포가 둘 다 살아있는 조직 속의 상응하는 구조와 표현형이 유사한 방법으로 행동하는 3차원 세포배양 분석을 통해서만 밝힐 수가 있었다고 말한다.

3차원 세포배양 분석에서 포도당 흡수와 물질대사가 악성과 양성 유방 상피세포의 신호 활동과 형태를 결정했다는 것이다. 비셀의 연구진은 자신들의 발견이 비만과 당뇨병 같은 질병에 수반하는 고혈당증이 유방암이나 여타 다른 암의 발생위험을 높이는 이유를 설명하는 데 도움을 줄 것으로 믿고 있다. 게다가 그런 결과들이 혈당치를 낮추는 메트포민 같은 당뇨병 치료약이 암 발생 위험과 암 사망을 낮추는 것과 왜 연관되어있는지를 설명하는 데도 도움이 될지도 모른다.

연구진의 일원인 오노데라는 이 연구가 조직 특이성과 질병에 관여하는 경로를 연구하는 데 상황이 중요한 것을 강조하고 추가적으로 대사질환과 암 간의 관계를 밝히고 있다고 강조했다.

출처: Y. Onodera et al., "Increased sugar uptake promotes oncogenesis via EPAC/RAP1 and O-GlcNAc pathways" J Clin Invest. 2013 Dec 9. pii: 63146. doi: 10.1172/JCI63146.