Weill Cornell Medicine 연구원에 따르면, 세포 젊음의 비결은 세포핵 내부의 응축된 구조인 핵소체를 작게 유지하는 데 달려 있을 수 있다. 이 발견은 빵과 맥주를 만드는 것으로 유명하지만 세포 수준에서는 놀랍게도 인간과 유사한 모델 유기체인 효모에서 밝혀졌다.

지난 11월 25일 Nature Aging에 발표된 이 연구는 인간의 수명을 연장할 수 있는 새로운 장수 치료법으로 이어질 수 있다. 또한 세포가 죽기 전에 얼마나 남았는지 보여주는 사망 타이머도 확립한다.

사람들은 나이가 들면서 암, 심혈관 질환, 신경 퇴행성 질환 등의 건강 문제가 생길 가능성이 더 크며 노화는 이러한 질병의 가장 큰 위험 요인이다. 각 질병을 따로 치료하는 것보다 더 나은 접근 방식은 질병을 유발하는 근본적인 분자적 결함을 예방하여 질병의 발병을 지연시키는 치료제나 보충제를 개발하는 것이다. 핵소체가 열쇠를 쥐고 있을 수 있다.

핵은 세포의 염색체와 리보솜 DNA(rDNA)가 들어 있는 핵소체를 보유한다. 핵소체는 리보솜의 RNA 부분을 인코딩하는 rDNA를 분리한다. rDNA는 반복적인 특성으로 인해 손상되면 유지하고 복구하기가 더 어려워 게놈에서 가장 취약한 부분 중 하나이다. rDNA의 손상이 정확하게 복구되지 않으면 염색체 재배열과 세포 사망으로 이어진다.

효모에서 벌레, 인간에 이르기까지 유기체의 핵소체는 노화 중에 확장된다. 반면 칼로리 제한이나 덜 먹는 것과 같은 노화 방지 전략은 더 작은 핵소체를 생성한다. Weill Cornell Medicine의 병리학 및 검사실 의학 교수인 제시카 타일러 박사는 "칼로리 제한은 매우 다양한 일을 하며, 그것이 수명을 연장하는 정확한 방식을 아무도 모릅니다."라고 말했다.

타일러 박사와 이 논문의 첫 번째 저자인 박사후 연구원 J. 이그나시오 구티에레스 박사는 핵소체를 작게 유지하면 노화를 늦출 수 있다고 생각했다. 이 아이디어를 테스트하기 위해 그들은 효모 세포의 핵을 둘러싼 막에 rDNA를 고정하는 인공적인 방법을 설계하여 언제 고정되고 언제 고정되지 않는지 제어할 수 있었다. 구티에레스 박사는 "우리 시스템의 장점은 항노화 전략의 다른 모든 효과에서 핵소체 크기를 분리할 수 있다는 것입니다."라고 말했다.

연구자들은 핵소체를 고정하는 것만으로도 핵소체를 작은 크기로 유지할 수 있으며, 작은 핵소체는 칼로리 제한과 거의 같은 정도로 노화를 지연시킨다는 것을 발견했다. 흥미롭게도, 핵소체는 세포가 노화됨에 따라 수명 전체에 걸쳐 같은 비율로 확장되지 않았다. 그들은 효모의 수명 대부분 동안 작게 유지되었지만, 핵소체 크기 한계에 도달하면 핵소체는 갑자기 빠르게 성장하기 시작하여 훨씬 더 큰 크기로 확장되었다. 세포는 이 한계에 도달한 후 평균 약 5번의 세포 분열 동안만 생존했다.

"선형적인 크기 증가가 아니라는 것을 알았을 때, 우리는 정말 중요한 일이 일어나고 있다는 것을 알았습니다." 구티에레스 박사가 말했다. 임계값을 통과하는 것은 사망 타이머 역할을 하는 것으로 보이며, 세포의 수명의 마지막 순간으로 다가서는 것으로 보인다.

노화 과정에서 DNA는 손상을 축적하는데, 그중 일부는 세포에 치명적일 수 있다. 연구팀은 실험에서 큰 핵소체가 작은 핵소체보다 rDNA가 덜 안정적이라는 것을 발견했다. 또한 구조가 클 때, 일반적으로 핵소체에서 제외되는 단백질과 다른 요소들이 더 이상 배제되지 않는다. 마치 핵소체가 새어 나와서 깨지기 쉬운 rDNA에 큰 피해를 줄 수 있는 분자들이 들어오는 것과 같다.

"응축물의 요점은 생물학적 반응을 분리하여 효율적으로 작동하도록 돕는 것이지만, 이제 다른 단백질이 핵소체로 들어오면 게놈 불안정성이 발생하여 수명이 끝나게 됩니다." 타일러 박사가 말했다. 이러한 단백질은 염색체 재배열과 같은 치명적인 문제가 축적되도록 할 수 있다.

다음으로, 연구자들은 인간 줄기세포의 노화에 대한 핵소체 효과를 연구할 계획이다. 줄기세포는 죽으면서 다른 세포 유형을 대체할 수 있는 잠재력이 있어서 특별하다. 하지만 결국 줄기세포는 분열을 멈추므로, 연구자들은 이 프로젝트에서 얻은 지식을 사용하여 줄기세포를 더 오래 지속시키는 방법을 알아보려고 한다.

"저는 효모에서 인간에게까지 보존될 수 있는 방식으로 핵소체의 구조와 복구 과정을 연결할 수 있다는 사실에 흥분했습니다."라고 구티에레스 박사는 이 연구의 의미를 전했다.

참조:
J. Ignacio Gutierrez, Jessica K. Tyler. A mortality timer based on nucleolar size triggers nucleolar integrity loss and catastrophic genomic instability. Nature Aging, 2024; DOI: 10.1038/s43587-024-00754-5