루드비히 암 연구 센터에서는 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 새로운 전략을 발견했다. AML은 진단 후 중앙 생존 기간이 단 8.5개월에 불과한 공격적인 혈액암이다. AML은 유전적으로 이질적인 질환이지만, 모든 아형은 골수 내 골수 전구세포의 분화 장애라는 공통적인 특징을 공유한다. 이러한 분화 장애는 골수와 혈액 순환 내에 이러한 세포의 미성숙 전구세포가 축적되는 결과를 초래하며, 궁극적으로 혈액 세포가 보충되는 정상적인 과정(조혈)과 기타 필수적인 생물학적 기능을 저해한다.

루드비히 옥스포드의 양 시와 아미르 호세이니가 공동으로 이끄는 연구진, 하버드 의대 시 연구실의 아비나브 달, 펜실베이니아 대학과 헬싱키 대학의 동료들은 Nature의 최신 호에 두 가지 기전적으로 다른 방식으로 분화 장벽을 해체하여 일부 AML 하위 유형을 치료하는 잠재적으로 새로운 조합 치료법을 보고했다.

시 박사는 "우리가 발견한 약물 조합은 세포 증식과 암 성장을 촉진하는 유전자를 억제하면서 세포 분화를 촉진하는 유전자를 활성화하는 방식으로 작용합니다."라고 말했다.

세포 전구체가 성숙 골수 세포로 분화할 수 없다는 것은 AML의 결정적인 특징이며, 이는 오랫동안 암 치료 전략으로 사용해 왔다. 바로 이러한 발달 장애를 우회하는 약물 사용 가능성이다. 실제로 AML의 한 아형인 급성 전골수성 백혈병(APL)은 이미 APL 세포의 분화 과정을 늦추는 두 가지 약물(전-트랜스 레티노산과 삼산화비소)을 사용하여 이러한 방식으로 치료되고 있다. 이러한 병용 요법으로 APL 환자의 약 95%가 완치되지만, 다른 AML 환자의 치료에도 유사한 전략을 개발해야 할 절실한 필요성이 여전히 남아 있다.

분화 차단을 우회하는 한 가지 방법은 백혈병 줄기세포에서 이러한 현상을 유발하는 기능 장애가 있는 유전자 발현 프로그램을 표적으로 삼는 것이다. 이러한 변화는 DNA와 히스톤 단백질 패키징을 화학적으로 변형하여 유전자 발현을 조절하는 효소의 비정상적인 활동으로 유도된다. 이러한 "후성유전학적" 효소 중 하나인 LSD1은 2004년 시 교수와 그의 동료들이 발견하여 히스톤에 결합한 메틸기를 제거하는 것으로 밝혀졌으며, 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 높은 수준으로 발현되며 백혈병 줄기세포 유지에 도움을 주는 것으로 알려져 있다.

"LSD1 억제제는 AML 줄기세포의 분화를 유도하는 것으로 개발 및 입증되었지만, 단독 사용 시 독성으로 인해 임상 연구에서는 제한적인 성과를 보였습니다. 이러한 독성을 제한하기 위해, LSD1 억제제와 시너지 효과를 발휘하여 분화 억제를 극복하고 암세포의 증식을 억제할 수 있는 다른 약물을 찾기로 했습니다."라고 호세이니 박사는 말했다.

연구진은 마우스 백혈병 세포를 이용하여 이러한 시너지 효과를 위해 여러 분자를 스크리닝한 후, 결국 GSK3α/β 효소 억제제를 선택했다. 이 GSK3 억제제는 이미 임상실험에서 항암제로 평가되고 있으며 환자의 내약성이 우수합니다. 저용량의 LSD1 억제제와 병용했을 때, GSK3 억제제는 실험실 배양에서 여러 아형의 AML 분화를 유도하고 세포 증식을 억제했다.

호세이니, 시, 그리고 동료들은 이 치료법이 백혈병 세포의 분화를 유도하고, 증식을 억제하며, 인간 AML 세포가 이식된 생쥐의 생존 기간을 연장함을 입증했습니다. 더 나아가, 이들의 실험은 이 약물 병용 요법이 건강한 조혈 세포가 아닌 백혈병 세포만을 선택적으로 표적으로 삼아 환자의 독성 위험을 낮춘다는 것을 보여주었습니다.

호세이니 박사는 "또한 이 병용 요법으로 백혈병 세포에서 유도된 유전자 발현 특징이 상대적으로 더 오래 사는 AML 환자의 암 세포에서 관찰된 특징과 상관관계가 있다는 관찰 결과에 고무되었습니다."라고 말했다.

연구자들은 암을 유발하는 백혈병 세포의 줄기세포와 유사한 특성을 억제하고 분화를 촉진하기 위해 조합 요법이 유전자 발현 프로그램을 재구성하는 분자적 메커니즘을 설명한다. 이는 WNT 신호 전달 경로의 과도한 활성화로 인해 발생하는 다른 암에 대한 중요한 치료적 의미가 있을 수 있다.

시 박사는 "저희의 연구 결과는 AML 환자를 대상으로 이러한 병용 요법을 시험해 볼만한 설득력 있는 증거를 제공한다. 특히 관련된 두 억제제는 모두 시중에 판매될 뿐만 아니라 인체 사용을 위해 개발되었으며 현재 임상 시험에서 평가가 진행 중이기 때문입니다."라고 말했다.

이 연구는 루트비히 암 연구소, 국립 보건원, 핀란드 연구 위원회, 핀란드 암 재단, 시그리드 주셀리우스 재단, 국립 건강 연구소, 옥스포드 생물의학 연구 센터, 영국 암 연구소의 지원을 받았다. 양 씨는 루드비히 대학교의 교수일 뿐만 아니라 옥스퍼드 대학교의 너필드 의학과 교수이기도 하다.

참조:
Amir Hosseini, Abhinav Dhall, Nemo Ikonen, Natalia Sikora, Sylvain Nguyen, Yuqi Shen, Maria Luisa Jurgensen Amaral, Alan Jiao, Felice Wallner, Philipp Sergeev, Yuhua Lim, Yuanqin Yang, Binje Vick, Kimihito Cojin Kawabata, Ari Melnick, Paresh Vyas, Bing Ren, Irmela Jeremias, Bethan Psaila, Caroline A. Heckman, M. Andrés Blanco, Yang Shi. Perturbing LSD1 and WNT rewires transcription to synergistically induce AML differentiation. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-025-08915-1