면역세포가 암을 더욱 효과적으로 공격하도록 돕는 면역치료제 계열인 면역관문억제제는 암 치료에 혁명을 일으켰다. 그러나 이러한 치료에 반응하는 환자는 20% 미만으로, 반응 환자와 비반응 환자 모두에 맞는 새로운 치료법이 시급한 상황이다.

KAIST 연구진은 RNA 결합 단백질의 일종인 '데드박스 헬리카제 54(DDX54)'가 면역 치료의 효과를 저해하는 주요 조절 인자임을 밝혀내 폐암 치료의 새로운 길을 열었다. 이 획기적인 기술은 스타트업 바이오리버트(BioRevert Inc.)에 이전되어 현재 동반 치료제로 개발 중이며, 2028년까지 임상시험에 진입할 것으로 예상한다.

KAIST(총장 이광형)는 바이오 및 뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 폐암세포의 면역 회피 능력을 결정하는 핵심 인자로 DDX54를 규명했다고 4월 8일 밝혔다. 연구팀은 DDX54를 억제하면 종양 내 면역세포 침투가 촉진되어 면역 치료의 효능이 크게 향상됨을 입증했다. 항PD-1 또는 항PD-L1 항체를 이용한 면역요법은 암 치료에 있어 강력한 접근법으로 여겨진다. 그러나 반응률이 낮아 실제로 효과를 보는 환자 수가 제한적이다.

반응 가능성이 높은 환자를 파악하기 위해 최근 FDA는 종양 돌연변이 부담(TMB)을 면역치료의 핵심 바이오마커로 승인했다. 돌연변이율이 높은 암은 면역관문억제제에 더 잘 반응하는 것으로 알려져 있다. 그러나 TMB가 높은 종양조차 면역세포 침윤이 심각하게 제한되는 "면역 사막" 표현형을 보일 수 있으며, 이는 치료 반응이 좋지 않을 수 있다.

이번 연구는 면역 결핍 폐종양에서 DDX54를 억제하면 면역요법 내성을 극복하고 치료 결과를 개선할 수 있다는 것을 성공적으로 입증했다는 점에서 특별한 의미가 있다. 연구팀은 면역 회피성 폐암 환자의 전사체 및 유전체 데이터를 활용하고 시스템 생물학 기법을 활용하여 유전자 조절 네트워크를 추론했다. 이 분석을 통해 DDX54가 폐암 세포의 면역 회피에 핵심적인 조절자임을 확인했다.

동종 마우스 모델에서 DDX54를 억제하면 T 세포와 NK 세포와 같은 항암 면역 세포의 침투가 크게 증가하고 면역요법에 대한 반응이 크게 향상되었다. 단일 세포 전사체 분석과 공간 전사체 분석은 DDX54를 표적으로 하는 병용 요법이 종양을 억제하는 T세포와 기억 T세포의 분화를 촉진하는 반면, 종양 성장을 뒷받침하는 조절 T세포와 소진 T세포의 침윤을 감소시킨다는 것을 보여주었다.

이 기전은 DDX54 억제가 JAK-STAT, MYC, NF-κB와 같은 신호전달 경로를 불활성화시켜 면역 회피 단백질인 CD38과 CD47을 하향 조절하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이는 종양 발생을 촉진하는 순환 단핵구의 침윤을 감소시키고 항종양 역할을 하는 M1 대식세포의 분화를 촉진한다.

조광현 교수는 폐암 세포에서 면역 회피를 가능하게 하는 주요 조절 인자를 최초로 규명했다. 이 인자를 표적으로 삼아 기존에 면역 치료에 내성을 보였던 암세포에서 면역 치료에 대한 반응을 유도할 수 있는 새로운 치료 전략을 개발했다고 밝혔다. 그는 암세포의 복잡한 분자 네트워크 속에 숨겨진 DDX54의 발견은 IT와 BT를 결합한 시스템 생물학의 체계적 통합을 통해 가능했다고 말했다.

조광현 교수가 주도한 이 연구는 2025년 4월 2일 미국 국립과학원 회보(PNAS)에 게재되었으며, 공정렬 씨가 제1저자, 이정은 씨가 공동 제1저자, 한정현 씨가 공동저자로 참여했다.

본 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 및 기초연구실사업의 지원을 받아 수행되었다.

참조:
Jeong-Ryeol Gong, Jungeun Lee, Younghyun Han, Kwang-Hyun Cho. DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2025; 122 (14) DOI: 10.1073/pnas.2412310122