새로운 발견으로 특정 약물이 체내에서 더 잘 작용하도록 도와 암 치료를 더욱 효과적으로 할 수 있는 길이 열릴 수도 있다. 듀크 대학교 의과대학, 샌안토니오 텍사스 대학교 건강 과학 센터, 아칸소 대학교의 과학자들은 PROTAC이라는 유망한 항암 약물의 흡수를 개선하는 방법을 발견했다. PROTAC은 크기가 커서 세포 내로 흡수되는 데 어려움을 겪었다.

이 새로운 방법은 물질을 세포 내로 끌어들이는 데 도움이 되는 CD36이라는 단백질을 활용하는 것다. 지난 4월 17일 Cell에 발표된 연구에 따르면, 연구진은 이 CD36 경로를 이용하는 약물을 설계함으로써 암세포 내로 7.7배에서 22.3배 더 많은 약물을 전달하여 이전보다 최대 23배 더 강력한 치료 효과를 보였다. 쥐를 대상으로 한 연구 결과에 따르면, 이러한 흡수 증가로 인해 약물이 용해되기 어려워지거나 안정성이 떨어지지 않으면서도 종양 억제 효과가 더 강력해졌다.

화학적 세포내이입 의약화학(CEMC)이라고 불리는 이 전략은 세포가 세포내이입이라는 분자를 "삼키는" 자연적인 과정을 활용한다. 이는 약물 설계의 미래를 바꿀 수 있으며, 특히 한때는 너무 커서 효과가 없다고 여겨졌던 약물에 큰 변화를 불러올 수 있다.

듀크대학교 의과대학 병리학과의 암 생물학 연구자이자 교수인 연구 저자인 후이콴 린 박사는 "이번 발견은 이전에는 흡수율이 낮아 사용할 수 없다고 여겨졌던 많은 약물을 구제하고 이를 임상적으로 유용한 질병 치료제로 전환할 수 있기 때문에 중요합니다."라고 말했다.

대부분 약물 개발은 수동 확산을 통해 세포막을 통과하는 능력을 향상하기 위해 분자를 변형하는 데 중점을 둔다. 그러나 새로운 전략은 다른 방식을 취한다. CD36과 같은 세포 표면 수용체를 이용하여 약물을 능동적으로 세포 내로 유입하는 것이다. CD36은 장, 피부, 폐, 눈, 심지어 일부 뇌세포의 세포 표면에 풍부하게 존재하는 단백질이다. 이 전략은 특히 PROTAC과 같은 bRo5 분자로 알려진 복잡하고 크기가 큰 약물 계열에 성공적이었다. PROTAC은 세포 내 단백질을 분해하는 일종의 표적 항암 치료제이다.

이러한 분자들은 크기가 500달톤(Da) 이상으로 매우 크기 때문에 세포 내로 침투하는 데 어려움을 겪는다. 지금까지는 이들이 어떻게 세포 내로 침투하는지 명확히 밝혀지지 않았다. 이번 연구에서 시험된 PROTAC 약물들은 1,000달톤이 넘었는데, 이는 제약업계 기준으로는 엄청난 크기이다. 하지만 변형된 PROTAC은 세포에 더 효율적으로 침투했을 뿐만 아니라 종양과 싸우는 능력도 더 강했으며, 안정성과 용해도도 유지했다. 이 두 가지는 효과적인 약물에 있어서 매우 중요한 요소이다. 이를 통해 이 전략은 약물 개발에 있어 '5의 법칙' 장벽을 극복한다. 이 법칙은 500Da보다 큰 약물은 일반적으로 세포에 들어가기 어려워 효과가 없다고 주장하기도 한다.

텍사스대 샌안토니오 캠퍼스 약리학과의 의약화학 및 화학생물학 교수이자 이 연구의 저자인 홍유 리 박사는 "이것은 연구 분야에서 전혀 예상치 못한 일이었습니다. 수십 년 동안 이렇게 큰 분자는 세포막을 효과적으로 통과할 수 없다고 생각되어 왔습니다. 세포 내로 화학 물질이 흡수되는 과정이 밝혀지지 않았기 때문입니다. 화학과 생물학을 통해 CD36을 흡수 단백질로 확인하고, 약물이 CD36과 더 잘 결합하도록 최적화하여 약물이 표적 단백질에 더 효율적으로 도달할 수 있도록 했습니다."라고 말했다.

이 연구에 참여한 각 팀은 독립적으로 결과를 재현했으며, 연구 저자인 아칸소 의과대학 병리학과 조교수인 지창 킨(Zhiqiang Qin) 박사가 실험실 연구를 주도했다. 이 전략을 암 치료 중인 환자에게 투여하는 약물에 적용하기 위해서는 연구 결과를 임상 시험에서 추가로 테스트하고 평가해야 한다.

약물 발견을 위한 새로운 길
키나제 억제제와 같은 전통적인 항암제는 표적 단백질의 효소 활성만을 차단하도록 설계되었다. 즉, 단백질이 특정 기능을 수행하지 못하도록 막는 것이다. 하지만 단백질 자체를 제거하지는 않는다. 많은 단백질은 효소 활성 외에도 다른 기능을 가지고 있으며, 이러한 기능들이 암의 성장과 전이를 도울 수 있다. 즉, 약물이 암을 완전히 억제하지 못하고, 시간이 지남에 따라 암이 약물에 내성을 갖게 될 수 있다.

듀크 대학교 암 생물학 및 약리학 교수이기도 한 린 박사는 "PROTAC은 표적 단백질과 활성을 분해하기 때문에 앞으로 더욱 강력한 효능을 달성하고 약물 내성 가능성을 줄일 수 있을 것으로 기대된다."라고 말했다.

PROTAC은 암, 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환 및 유해 단백질을 제거하면 큰 변화가 생길 수 있는 기타 질환을 치료하기 위해 개발되고 있다. 8가지 경구 PROTAC 약물이 임상 시험에서 테스트하고 있으며, 여기에는 유방암 종양에서 에스트로겐 수용체를 분해하는 1차 치료법을 탐색하는 최근 3상 시험이 포함된다. 하지만 새로운 약물 설계는 암 치료에만 국한되지 않는다. 연구진은 이번 연구 결과가 다른 많은 크고 복잡한 약물들도 동일한 전략을 사용하여 개선될 수 있음을 시사한다고 말한다.

추가 연구 저자로는 UT-샌안토니오의 Zhengyu Wang, 듀크의 Bo-Syong Pan, Rajesh Kumar Manne이 공동 주저자로 참여했다.

이 연구는 미국 국립보건원(R01 CA277682)(R01 CA139429), 텍사스대학교 샌안토니오 캠퍼스, 아칸소 연구 연합 기부 교수 기금, 듀크대학교 의과대학, 듀크 프레드 및 재닛 산필리포 명예교수직, 아칸소 생명과학 연구소, 아칸소 유방암 연구 프로그램 시범상, 텍사스 암 예방 연구소의 지원을 받았다.

참조:
Zhengyu Wang, Bo-Syong Pan, Rajesh Kumar Manne, Jungang Chen, Dongwen Lv, Minmin Wang, Phuc Tran, Tsigereda Weldemichael, Wei Yan, Hongfei Zhou, Gloria M. Martinez, Jingwei Shao, Che-Chia Hsu, Robert Hromas, Daohong Zhou, Zhiqiang Qin, Hui-Kuan Lin, Hong-Yu Li. CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras. Cell, 2025; DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.036