면역 체크포인트 억제제, 특히 항PD-1의 개발은 지난 10년간 흑색종의 연령 보정 사망률을 많이 감소하는 데 기여했다. 이러한 약물은 현재 종양학에서 널리 사용되고 있지만, 1차 및 2차 내성은 주요 임상 문제다. 항PD-1 또는, 항PD-1과 다른 체크포인트 억제제를 병용하여 치료하는 진행성 흑색종 환자의 35~50%에서 1차 내성을 나타내며, 일반적으로 다른 항암 치료법보다 반응 지속 기간이 길지만, 약 30%는 초기 반응 후 2차 내성을 나타낸다.

본 논설과 함께 게재된 논문에서 Wong 외 연구진은 항 PD-1을 포함한 이전 요법으로 진행된 진행성 흑색종 환자에서 2세대 종양용해 바이러스인 부솔리모진 오데르파렙벡(vusolimogene oderparepvec, RP1)과 니볼루맙 병용 요법이 유의미한 임상 활성을 보였으며, 내약성 있는 독성을 나타냄을 입증했다. 이러한 설득력 있는 결과는 RP1과 니볼루맙 병용 요법을 평가하는 현재 진행 중인 무작위 배정 3상 임상시험의 기반을 제공한다.

1차 저항과 2차 저항은 모두 여러 메커니즘을 가진다. 그러나 이 저항을 구동하는 기본 생물학의 통합 모델은 확립되지 않았다. 저항과 관련한 흑색종 세포의 세포 내재적 획득 유전체 변화가 설명되었지만 다른 암 치료법만큼 흔한 메커니즘은 아닌 것으로 보인다. 따라서 BRAF+MEK 억제 옵션이 없거나 항PD-1 및 BRAF+MEK 억제 모두 후 질병이 진행된 환자의 경우 T 세포를 활성화하거나 종양 미세환경을 조작하는 추가적 접근 방식에 관심이 집중되어 지속적인 질병 통제로 항종양 면역 반응을 활성화할 수 있는 희망이 생겼다.

체외 확장 후 종양 침윤 림프구를 주입하면 어느 정도 성공을 거두었으며, 1차 또는 2차 저항이 있는 환자는 31%의 사례에서 반응을 얻었고 5년 생존율은 20%였다. 그러나 이 치료법은 종양 조직을 절제하고 운반해야 하므로 어렵고 독성이 상당하지만, 대체로 주입 시간에 국한된다. 추가적인 면역 체크포인트 억제제와 항PD-1의 병용은 항PD-1과 항LAG3, TIGIT 또는 TIM3의 병용에 대한 반응률이 미미하여 임상 결과가 더욱 제한적이었다. 하지만 항 CTLA - 4 를 추가하는 것은 항PD-1 단독 요법으로 진행하는 환자에게 여전히 중요한 접근법이다. 실제로 내성 환경에서 다양한 접근법에 대한 반응률의 약 30%의 한계가 명확해 보이며, 이는 환자에게 신뢰할 수 있고 강력한 임상적 이점에 대한 확신을 주지 않는다. 더욱이 예측 바이오마커가 부족하여 환자에게 불확실성이 더 커진다.

내성을 극복하는 한 가지 접근법은 항종양 활성 발현을 촉진하는 면역원성 세포 사멸 유도를 병행하거나 병행하지 않고 종양 미세환경을 조절하는 것이다. 이 원리를 바탕으로 국소 주입 사이토카인, 백신, TOLL 유사 수용체 작용제와 같은 소분자, 외부 방사선 조사, 그리고 종양용해 바이러스 등 다양한 약물들이 평가됐으며, 일반적으로 항PD-1 또는 항PD-L1과 병용하여 사용한다.

종양용해성 바이러스는 유전자 변형 헤르페스 바이러스인 T-VEC(talimogene laherparepvec)의 승인 이후 주목을 받게 되었다. 이 1형 헤르페스 바이러스(HSV1)는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 변형되었고, 종양 세포 안에서 바이러스가 더 많이 증식하도록 만드는 신경 독성 단백질인 CP34.5를 제거했다. 즉, CP34.5라는 단백질(인자)을 없앰으로써, 바이러스가 종양 세포 안에서 더 잘 증식할 수 있도록 만들었다.

항원 처리를 억제하는 ICP47을 결실하고 종양용해 활성을 더욱 증가시키는 US11의 발현과 함께, T-VEC는 면역 저하 모델에서 생체 내(in vivo)에서 뚜렷한 종양용해성을 나타냈다. 또한, 흑색종 환자에게 T-VEC를 병변 내 주사하면 면역원성 세포 사멸이 유도되었고, 종양 미세환경을 변화시켜 CD8 T 세포의 유의미한 유입을 유도할 수 있었다. 흑색종 전이 부위(대부분 이동성 또는 국소 전이)에 국소 주사했을 때 임상적 활성이 관찰되었다.

T-VEC 전이성 질환 환자를 대상으로 항PD-1 억제제를 펨브롤리주맙과 병용하여 1차 치료를 진행한 3상 임상시험에서 음성 결과가 나온 것은 실망스러운 일이었다. 항 PD-1에 대한 1차 또는 2차 내성을 보이는 환자에서 항PD-1과 병용한 T-VEC의 활성은 적당한 반응만 보였다.

그러나 최초가 항상 최고는 아니다. 개선된 종양 살상 바이러스 vusolimogene oderparepvec(또는 RP1)를 개발하기 위해, HSV1 변이체를 대상으로 종양 살상 활성 증가 여부를 검사하고, T-VEC 분자 변형을 통해 융합유전자 당단백질(GALV-GP R-)의 발현을 증가시켜 종양 살상 활성을 더욱 향상했다. 또한 RP1은 항-CTLA-4, CD40L, 4-1BBL을 도입하도록 추가 변형되었으며, 그 결과 현재 활발하게 임상 개발 중인 일련의 새로운 제제가 개발되었다.

본 논문의 보조 연구에서, Wong 외 연구진은 비무작위배정 연구에서 1차 또는 2차 내성 흑색종 환자를 대상으로 니볼루맙과 RP1 병용 요법을 평가했다. 중요한 점은 환자들이 기존 항PD-1 기반 요법과 병용 요법 사이에 이전에 치료를 받은 적이 없다는 점인데, 이는 항PD-1 내성 상태를 더욱 명확하게 보여준다. 1차 및 2차 내성 환자 모두에서 유의미한 임상 활성과 허용할 수 있는 독성이 관찰되었으며, 전체 반응률에 대한 95% 신뢰구간 하한은 미국 식품의약국(FDA)의 Beaver 외 연구진이 보고한 항PD-1 치료 지속에 대한 지연 반응보다 훨씬 높았다.

많은 약물이 국소 주사 시 흑색종 병변의 퇴행을 유도할 수 있다. 환자에게 필요한 것은 주사하지 않은 병변에서도 반응을 보이며, 더욱 강력한 전신적 이점을 제공하는 약물다. 따라서 RP1과 니볼루맙 병용 요법에서 주사하지 않은 병변의 빈번한 퇴행이 관찰된 것은 유망한 결과다. 이러한 반응에는 완전 반응과, 다르고 더욱 까다로운 종양 미세환경을 가진 내장 병변의 퇴행이 포함되었다. 반응하는 환자의 치료 중 종양 생검 결과, 유전자 발현 프로파일링을 통해 RP1과 니볼루맙이 종양 미세환경에 중대한 변화를 유도한다는 것이 분명하다. 그런데도, 비반응 환자의 치료 중 생검에서 유전자 발현 프로파일에 거의 변화가 없었다. 이러한 현상의 이유는 무엇이며, 여전히 충족되지 않은 니즈가 큰 이러한 환자들에게서 무엇을 배울 수 있는지는 의문이다.

앞으로 RP1과 니볼루맙 병용 요법은 현재 항PD-1 및 항CTLA-4 치료 후 진행성 흑색종 환자를 대상으로 무작위 배정 3상 임상시험 IGNYTE-3(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT06264180 )에서 평가되고 있으며, 의사들이 선택한 다른 치료법들과 비교되고 있다. 비교 대상들은 항PD-1에 내성을 가진 흑색종 환자에게 효과적인 대안이 부족하다는 것을 보여준다. 정교한 분자 바이러스학을 통한 바이러스 진화가 종양학의 가장 큰 미충족 요구 중 하나를 해결하는 데 큰 진전이 되기를 기대하고 있다.