외상 후 스트레스 장애(PTSD) 환자들은 위험이 지나간 후에도 외상적 기억을 잊는 데 어려움을 겪는 경우가 많다. 이처럼 두려움에 대한 기억을 지우지 못하는 것은 오랫동안 과학자들을 당혹스럽게 했고, 치료에 큰 걸림돌이 되어 왔다. 특히 세로토닌 수용체를 표적으로 삼는 기존 약물은 일부 환자에게만 효과가 제한적이기 때문이다.

기초과학연구원(IBS)과 이화여자대학교의 과학자들은 최근 PTSD를 유발하는 새로운 뇌 메커니즘을 발견했으며, 이를 극복할 수 있는 유망한 약물도 개발했다. IBS 인지 및 사회성 연구단의 이창준 박사와 이화여자대학교 류인균 교수가 이끄는 연구팀은 뇌의 별 모양 지지 세포인 성상세포에서 생성되는 GABA(감마아미노부티르산)의 과도한 분비가 공포 기억을 소멸시키는 뇌 능력을 저해한다는 것을 보여주었다. 이러한 결핍은 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 핵심적인 특징이며, 외상적 기억이 위협이 사라진 후에도 오랫동안 지속되는 이유를 설명하는 데 도움 된다.

결정적으로, 연구진은 비정상적인 GABA 생성을 담당하는 모노아민 산화효소 B 효소를 선택적으로 차단하는 뇌 투과성 약물 KDS2010이 생쥐에서 PTSD 유사 증상을 역전시킬 수 있음을 발견했다. 이 약물은 이미 인체를 대상으로 1상 안전성 시험을 통과하여 향후 PTSD 치료제로 유력한 후보로 평가받고 있다.

PTSD는 여전히 치료가 어려운 질환으로, 세로토닌 경로를 표적으로 하는 현재 약물은 많은 환자에게 제한적인 효과만 제공한다. 새로운 연구는 공포 조절에 중요한 뇌 영역인 내측 전전두엽 피질(mPFC)에 초점을 맞추었으며, PTSD 환자들은 GABA 수치가 비정상적으로 높고 해당 영역의 뇌 혈류가 감소하는 것을 발견했다. 이러한 결과는 380명 이상의 참가자를 대상으로 한 뇌 영상 연구에서 도출되었다. 중요한 것은 임상적으로 호전된 환자에서 GABA 수치가 감소했다는 점인데, 이는 GABA가 회복에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

이러한 과도한 GABA의 원인을 밝히기 위해 연구진은 사후 인간 뇌 조직을 검사하고 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 유사 마우스 모델을 사용했다. 그 결과, 뉴런이 아닌 성상세포가 모노아민 산화효소 B(MAOB) 효소를 통해 비정상적인 양의 GABA를 생성한다는 사실을 발견했다. 성상세포에서 유래된 이 GABA는 신경 활동을 저해하여 뇌가 외상적 기억을 잊는 능력을 차단했다.

연구진이 과민성 대장 증후군(IBS)에서 개발된 매우 선택적이고 가역적인 MAOB 억제제인 ​​KDS2010을 투여했을 때, 생쥐의 뇌 활동이 정상화되었고 공포 반응이 소멸하였다. 이 약물은 GABA 수치를 감소시키고, 중전두엽 피질(mPFC)의 혈류를 회복시키며, 기억 소거 메커니즘을 재활성화했다. 따라서 이 연구는 성상세포 MAOB가 PTSD 증상의 핵심 요인이며, MAOB 억제가 효과적인 치료 경로임을 입증한다.

이 연구의 주요 과제는 인간의 임상 소견을 실험실의 세포 기전과 연결하는 것이었다. 연구진은 역중개 전략을 적용하여 이 문제를 해결했다. 즉, 임상 뇌 스캔으로 시작하여 역추적하여 기능 장애의 세포적 원인을 파악한 후, 그 기전을 확인하고 동물 모델에서 약물 효과를 시험했다. 이러한 접근 방식은 오랫동안 수동적인 것으로 여겨졌던 신경교세포가 어떻게 정신 질환 증상을 적극적으로 형성하는지에 대한 새로운 이해를 제공했다.

“이 연구는 성상세포 유래 GABA가 PTSD에서 공포 소거 기능 장애의 주요 병리학적 원인임을 최초로 규명했습니다. 이번 연구는 PTSD의 기저에 있는 새로운 성상세포 기반 메커니즘을 밝힐 뿐만 아니라, MAOB 억제제를 이용한 새로운 치료법에 대한 전임상적 근거를 제시합니다.”라고 이 연구의 공동 제1 저자이자 박사후연구원인 원우진 박사가 말했다.

연구를 주도한 C. 저스틴 리(C. Justin LEE) 단장은 “이 연구는 인간의 임상적 발견을 바탕으로 동물 모델에서 기저 메커니즘을 규명하는 역중개 연구의 성공적인 사례입니다. 성상세포의 GABA를 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 병리학적 원인으로 확인하고 MAOB 억제를 통해 이를 표적으로 삼음으로써, 이 연구는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)뿐만 아니라 공황 장애, 우울증, 조현병과 같은 다른 신경정신 질환에 대한 완전히 새로운 치료 패러다임을 제시합니다.”라고 강조했다.

연구진은 다양한 신경정신 질환에 대한 성상세포 표적 치료법을 더욱 심도 있게 연구할 계획이다. 현재 KDS2010은 2상 임상시험을 진행 중이며, 이번 발견은 기존 치료법에 반응하지 않는 증상을 보이는 환자들에게 새로운 대안을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.

참조:
Sujung Yoon, Woojin Won, Suji Lee, Kayoung Han, Eunji Ha, Juheon Lee, Seung Jae Hyeon, Yoonji Joo, Haejin Hong, Hyangwon Lee, Yumi Song, Ki Duk Park, Bertrand R. Huber, Junghee Lee, Richard A. E. Edden, Minah Suh, Hoon Ryu, C. Justin Lee, In Kyoon Lyoo. Astrocytic gamma-aminobutyric acid dysregulation as a therapeutic target for posttraumatic stress disorder. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025; 10 (1) DOI: 10.1038/s41392-025-02317-5