프랜시스 크릭 연구소와 비비디온 테라퓨틱스의 과학자들은 암을 유발하는 유전자인 RAS가 종양 성장을 담당하는 핵심 경로에 연결되는 것을 정확하게 막을 수 있는 화합물을 발견했다. 이 잠재적 치료법은 현재 첫 번째 인체 임상시험에 돌입했다. 안전성과 효과가 입증된다면, 건강한 세포에 대한 손상을 최소화하면서 다양한 암을 치료하는 방법이 될 수 있다.

RAS 유전자는 세포의 성장과 분열을 조절하는 데 중요한 역할을 하지만, 이 유전자의 돌연변이는 암 환자 5명 중 1명꼴로 발생한다. 돌연변이가 발생하면 RAS는 영구적으로 활성화되어 세포가 계속 성장하고 증식하도록 신호를 지속적으로 보낸다.

세포 내에서 RAS는 세포막에 위치하여 일련의 성장 과정의 시작 신호 역할을 한다. RAS 또는 RAS가 조절하는 효소를 완전히 차단하는 것은 어려운 것으로 알려져 있는데, 이는 RAS와 RAS가 조절하는 동일한 경로가 정상적인 세포 기능에 필수적이기 때문이다. RAS와 관련된 효소 중 하나인 PI3K는 인슐린을 통해 혈당을 조절하는 데에도 도움을 준다. PI3K를 완전히 차단하면 고혈당과 같은 부작용이 발생할 수 있다.

연구팀은 지난 10월 9일 Science에 발표한 연구에서 화학적 스크리닝과 생물학적 테스트를 결합하여 RAS와 PI3K의 상호작용을 막는 동시에 정상적인 세포 활동은 그대로 유지하는 화합물을 찾아냈다.

비비디온 테라퓨틱스(Vividion Therapeutics) 연구진은 RAS가 정상적으로 결합하는 지점 근처 PI3K 표면에 영구적으로 부착되는 소분자 집합을 발견했다. 크릭 연구진이 개발한 분석법을 사용하여, 이 화합물들이 RAS-PI3K 상호작용을 성공적으로 차단하면서도 PI3K가 인슐린 신호 전달과 관련된 역할을 포함한 다른 역할을 수행할 수 있도록 한다는 것을 확인했다.

크릭 연구팀과 비비디온의 공동 연구진은 RAS 돌연변이 폐 종양이 있는 생쥐를 대상으로 해당 화합물 중 하나를 시험했다. 이 치료는 종양 성장을 멈췄고, 연구진은 혈당 수치 상승의 징후를 발견하지 못했다. 다음으로, 연구팀은 새로운 화합물을 동일 경로 내의 효소를 표적으로 하는 한두 가지 추가 약물과 병용해 보았다. 두 약물을 병용했을 때, 단독으로 사용한 약물보다 더 강력하고 오래 지속되는 종양 억제 효과가 나타났다.

과학자들은 또한 유방암에서 종종 과활성화되고 PI3K와도 연결되는 또 다른 암 관련 유전자인 HER2에 돌연변이가 있는 종양을 가진 쥐를 대상으로 이 화합물을 시험했습니다. RAS에 의존하지 않았음에도 불구하고 종양 성장은 다시 중단되었습니다. 이 결과는 이 새로운 화합물이 더 광범위한 암의 성장을 막는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

이 약물은 현재 RAS 및 HER2 돌연변이를 모두 가진 환자를 대상으로 안전성과 부작용을 평가하는 최초의 인간 임상 시험에 돌입했다. 이 시험은 또한 RAS를 표적으로 하는 다른 약물과 병용했을 때 이 약물의 치료 효과가 더 뛰어난지 평가할 것이다.

크릭 연구소의 종양유전자생물학 연구실의 수석 그룹 리더인 줄리안 다운워드는 “RAS 유전자는 광범위한 암에서 돌연변이가 발생하기 때문에 우리는 수년간, 이 유전자가 세포 성장 경로와 상호작용하는 것을 막는 방법을 연구해 왔지만, 부작용 때문에 치료법 개발이 지연됐습니다. 저희의 협력적 노력은 PI3K와 RAS의 상호작용을 특정적으로 표적으로 삼아 PI3K가 다른 표적과 자유롭게 결합할 수 있도록 함으로써 이러한 어려움을 극복했습니다. 이러한 임상 시험이 시작되는 것을 보니 매우 기쁩니다. 화학과 기초 생물학에 대한 이해가 암 환자들에게 도움이 될 수 있는 잠재력을 지닌 무언가를 만들어내는 힘을 보여주는 것입니다.”라고 말했다.

비비디온의 최고과학책임자(CSO)인 맷 패트리첼리 박사는 “이번 발견은 새로운 발견 접근법이 어떻게 완전히 새로운 암 치료 방법을 열어줄 수 있는지를 보여주는 훌륭한 사례입니다."라고 말했습니다. RAS와 PI3K의 연결을 차단하면서도 건강한 세포 과정은 지속되도록 하는 분자를 설계함으로써, 핵심 암 성장 신호를 선택적으로 차단하는 방법을 찾아냈습니다. 이 과학이 임상에서 발전하는 모습을 보니 매우 보람 있고, 환자들에게 실질적인 변화를 가져올 잠재력을 가지고 있습니다.”라고 덧붙였다.

[참조]
Joseph E. Klebba, Nilotpal Roy, Steffen M. Bernard, Stephanie Grabow, Melissa A. Hoffman, Hui Miao, Junko Tamiya, Jinwei Wang, Cynthia Berry, Antonio Esparza-Oros, Richard Lin, Yongsheng Liu, Marie Pariollaud, Holly Parker, Igor Mochalkin, Sareena Rana, Aaron N. Snead, Eric J. Walton, Taylor E. Wyrick, Erick Aitchison, Karl Bedke, Jacyln C. Brannon, Joel M. Chick, Kenneth Hee, Benjamin D. Horning, Mohamed Ismail, Kelsey N. Lamb, Wei Lin, Justine Metzger, Martha K. Pastuszka, Jonathan Pollock, John J. Sigler, Mona Tomaschko, Eileen Tran, Chanyu Yue, Todd M. Kinsella, Miriam Molina-Arcas, Brian N. Cook, Gabriel M. Simon, David S. Weinstein, Julian Downward, Matthew P. Patricelli. Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2. Science, 2025; DOI: 10.1126/science.adv2684