새로운 연구에서 암세포가 자신을 파괴하는 T세포를 소진하는 데 사용하는 분자신호가 발견되었으며, 이 신호의 차단이 신체의 면역 방어력 회복에 도움이 될 수 있음을 보여주었다. 와일 코넬 의대 연구진이 주도하고 지난 11월 17일 Nature Immunology에 발표된 이 연구는 종양이 면역 체계를 우회하는 것 이상의 역할을 한다는 것을 보여준다. 종양은 면역세포의 저항 능력을 약화하는 방식으로 면역세포를 변형시킬 수도 있다.

“저희의 꿈은 모든 환자에게 면역 기반 치료법을 제공하는 것입니다. 저항성을 극복하기 위해서는 지친 T세포의 힘을 활성화하여 암을 파괴할 수 있도록 되살려야 합니다. 이 발견은 면역 체계 자체가 종양을 물리치는 미래에 한 걸음 더 다가가게 해 줍니다.”라고 이 연구의 공동선임 저자이자 와일 코넬 의대 종양학 연구 교수이자 약리학 교수인 타하 머그호브 박사는 말했다.

면역요법이 때때로 효과가 없는 이유
현대 면역요법은 신체의 자체 방어 체계를 강화함으로써 암 치료에 새로운 지평을 열었다. 그러나 모든 환자에게 효과가 있는 것은 아니며, 효과가 있는 환자라 하더라도 T세포가 과도하게 활동하면서 반응이 감소할 수 있다.

“이번 연구 결과는 종양이 면역 체계를 억제하는 완전히 새로운 방식을 보여줍니다. 이 경로를 차단함으로써 지친 T세포가 회복하도록 돕고 기존 면역 치료법이 더 많은 환자에게 더 효과적으로 작용하도록 할 수 있습니다.”라고 공동선임 저자인 제드 월초크 박사가 말했다. 그는 샌드라 & 에드워드 마이어 암센터 소장이자 와일 코넬 의대 교수이며 뉴욕-프레스비테리언/와일 코넬 메디컬센터 종양내과 전문의다.

T세포가 전투 능력을 잃는 이유
T세포 고갈은 면역 체계가 장기적인 감염이나 지속적인 종양 활동에 직면할 때 발생한다. 이러한 상황에서 T세포는 여전히 해로운 세포를 인식할 수 있지만, 공격을 멈춘다. 마이어 암센터 부소장이자 웨일 코넬 대학교 파커 암 면역치료 연구소 공동 소장이기도 한 메르구브 박사는 “T세포는 활성화되어 있지만 더 이상 공격하지 않습니다.”라고 설명했다. 그는 이러한 활동 감소가 해로울 수 있지만, 조절되지 않는 염증과 패혈증을 예방할 수 있다고 덧붙였다.

이전 연구에서는 PD1이라는 표면 단백질이 이러한 소진 과정에 기여한다는 것이 밝혀졌다. 면역관문억제제로 알려진 약물은 PD1을 표적으로 삼으며, 흑색종과 같은 암에서 T세포를 되살리는 데 이미 효과가 입증되었다.

CD47은 두 번째 면역 브레이크로 등장
연구팀은 암세포에서 발견되는 분자인 CD47이 T세포를 탈진 상태로 유도하는 데에도 역할을 하는지를 규명하고자 했다. 이전 연구에서는 종양이 특정 면역세포의 섭취를 막기 위해 CD47을 ‘나를 먹지 마’라는 신호로 사용한다는 사실이 밝혀졌다. 과학자들을 놀라게 한 것은 T세포 자체가 CD47을 발현한다는 사실이었다. 메르구브 박사는 “T 세포가 활성화되면 CD47을 발현합니다. 그리고 T 세포가 지치면 CD47 수치가 매우 높아집니다.”라고 말했다.

실험 결과, CD47이 결핍된 생쥐는 종양 성장이 더딘 것으로 나타났는데, 이는 소진 효과가 암세포가 아닌 면역세포에 존재하는 CD47에 기인함을 시사한다. 추가 실험 결과, CD47이 결핍된 T세포는 해당 단백질을 여전히 보유한 T세포보다 흑색종 종양에 더 효과적이었다.

트롬보스폰딘-1(Thrombospondin-1, 줄여서 TSP-1)과 CD47은 함께 작용하여 T세포를 소진
연구팀은 암세포가 이 과정을 어떻게 조종하는지 조사했다. 전이성 암세포에서 생성되어 CD47에 결합하는 거대 단백질인 트롬보스폰딘-1에 주목했다. 트롬보스폰딘-1이 결핍된 생쥐의 T세포는 탈진 징후가 덜 ​​나타났다.

“그게 바로 유레카 순간이었어요. CD47과 트롬보스폰딘이 분명히 핵심적인 역할을 한다는 것을 보여줬습니다. 둘 중 하나를 제거해도 동일한 효과를 얻을 수 있기 때문이죠.”라고 메르구브 박사는 말했다.

TAX2로 피로 신호 방해하기
연구진은 이러한 상호작용을 더욱 자세히 이해하려고 CD47과 트롬보스폰딘-1 사이의 연결을 차단하도록 설계된 TAX2라는 펩타이드를 사용했다. 결과는 명확했다. TAX2는 흑색종이나 대장암이 있는 생쥐에서 T세포 활성을 유지하고 종양 진행을 늦추는 데 도움이 되었다. 치료받은 동물의 T세포는 더 많은 활성 상태를 유지하고, 면역 증강 사이토카인을 더 많이 분비하며, 종양 내 침투력이 더 우수했다. TAX2는 또한 대장암 모델에서 PD1 면역요법의 효과를 향상했다.

약리학 강사이자 본 연구의 주저자인 치엔-후안(길) 웽 박사는 “TAX2 펩타이드를 개념 증명으로 사용하여 TSP-1과 CD47 간의 교차 신호 전달을 차단하면 종양이 있는 생쥐에서 T세포 고갈을 예방할 수 있음을 확인했습니다. 다음으로, TSP-1:CD47 경로를 조절하는 상류 및 하류 조절제를 모두 연구하고, 이 경로를 선택적으로, 효과적이며 안전하게 차단하여 T세포 기반 암 면역 치료를 개선할 방법을 개발할 계획입니다.”라고 말했다.

더 강력하고 오래 지속되는 면역 치료를 향해
이러한 상호작용을 차단하는 것만으로도 효과적인 치료법이 될 수 있으며, 기존 면역 체크포인트 치료에 내성을 가질 위험이 있는 환자의 종양 표적 T세포를 유지하는 데에도 도움이 될 수 있다. 메르구브 박사에 따르면, 동물 모델에서의 초기 실험 결과 PD1과 CD47을 모두 억제하면 암세포 파괴 능력이 훨씬 뛰어난 T세포가 생성되는 것으로 나타났다. “저희는 이러한 치료적 관점을 탐구할 계획입니다.”라고 전했다.

웨일 코넬 의대의 많은 의사와 과학자들은 과학 연구를 발전시키고 전문적인 지침을 제공하기 위해 외부 기관과 협력한다. 이러한 관계는 투명성을 위해 공개된다. 타하 메르구브 박사와 제드 월초크 박사의 프로필에는 이러한 제휴에 대한 자세한 정보가 포함되어 있다.

[참조]
Chien-Huan Weng, Anais Assouvie, Lauren Dong, Jean-Christophe Beltra, Sadna Budhu, Levi Mangarin, Yacine Marouf, Lucia Morgado-Palacin, Cailian Liu, Sébastien Monette, Jonathan F. Khan, Isabell Schulze, Dmitriy Zamarin, Linda Hamadene, Fadi Samaan, Daniel Hirschhorn, Stephane Pourpe, David Schröder, Roberta Zappasodi, Pamela M. Holland, Niroshana Anandasabapathy, E. John Wherry, Jedd D. Wolchok, Taha Merghoub. Thrombospondin-1–CD47 signaling contributes to the development of T cell exhaustion in cancer. Nature Immunology, 2025; DOI: 10.1038/s41590-025-02321-5