크리스티아나케어 유전자 편집 연구소 연구진은 CRISPR 기술을 이용하여 NRF2 유전자를 차단하면 폐암 세포가 항암 화학요법에 다시 반응할 수 있음을 입증했다. 이 유전자를 차단함으로써, 이 치료법은 종양이 일반적인 항암제에 반응하는 방식을 회복하고 종양의 성장을 늦춘다. 이 연구는 지난 11월 14일 분자치료종양학(Molecular Therapy Oncology) 저널에 게재되었다.

이번 발견은 유전자 편집 연구소에서 10년 이상 진행된 연구를 바탕으로 이루어졌다. 이 연구소의 과학자들은 NRF2와 치료 저항성의 역할을 자세히 연구해 왔다. 연구 결과는 인간 폐암 세포주를 사용한 실험실 시험과 실제 종양의 행동을 모방하도록 설계된 동물 실험 모두에서 일관된 결과를 보여주었다.

“우리는 연구의 모든 단계에서 설득력 있는 증거를 확인했습니다. 이것은 임상시험을 향한 다음 단계로 나아가는 데 강력한 기반이 됩니다.”라고 이 연구의 주저자이자 유전자 편집 연구소의 연구 부소장인 켈리 바나스 박사는 말했다.

한 가지 암 유형을 넘어 영향력 확대
이 연구는 미국 암학회에 따르면 전체 폐암 환자의 20~30%를 차지하는 비소세포폐암(NSCLC)의 빠르게 증가하는 유형인 폐 편평세포암종에 초점을 맞췄다. 2025년에 미국에서 19만 명 이상이 폐암 진단을 받을 것으로 예상한다.

이 연구는 이 특정 질병에 집중되었지만, 연구 결과는 더 광범위한 적용 가능성을 시사한다. NRF2 과활성은 간암, 식도암, 두경부암을 포함한 여러 고형암에서 항암 화학요법 내성에 중요한 역할을 한다. 이러한 결과는 NRF2를 표적으로 하는 CRISPR 접근법이 궁극적으로 여러 치료 저항성 암에서 약물 감수성을 회복하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.

“이것은 암 치료의 큰 과제 중 하나인 약물 내성을 극복하는 데 있어 중요한 진전입니다. 내성을 유발하는 핵심 전사 인자를 표적으로 삼음으로써, 유전자 편집이 종양을 표준 치료에 다시 민감하게 만들 수 있음을 보여주었습니다. 임상시험 및 그 이후 단계에서 이러한 기술이 화학요법을 통해 환자의 치료 결과를 개선하고 치료 기간 동안 건강을 유지할 수 있도록 도울 수 있기를 기대합니다.”라고 바나스는 말했다.

종양을 보호하는 돌연변이를 정확히 찾아내
연구팀은 R34G로 알려진 NRF2 유전자의 종양 특이적 돌연변이에 주목했다. NRF2는 세포가 스트레스에 어떻게 반응하는지를 제어하는 ​​주요 조절자 역할을 하며, 과도하게 활성화되면 암세포가 항암 화학요법에서 더 잘 생존할 수 있다.

이를 극복하기 위해 연구진은 CRISPR/Cas9를 사용하여 R34G 돌연변이를 가진 폐암 세포를 조작한 후 NRF2 유전자를 제거했다. 이러한 변화는 카보플라틴이나 파클리탁셀과 같이 널리 사용되는 항암제에 대한 세포의 반응성을 회복시켰다. 동물 모델에서 CRISPR로 NRF2를 직접 제거한 종양은 더 느리게 성장하고 항암제에 더 효과적으로 반응했다.

“이 연구는 내성 암 치료에 대한 우리의 사고방식에 획기적인 변화를 불러올 것입니다. 완전히 새로운 약물을 개발하는 대신, 유전자 편집을 통해 기존 약물의 효과를 다시 높이는 것입니다.”라고 이 연구의 수석 저자이자 유전자 편집 연구소 소장인 에릭 크미엑 박사는 말했다.

부분적 유전자 편집으로도 상당한 이점
가장 주목할 만한 발견 중 하나는 종양 세포의 20%에서 40%만 편집해도 항암 화학요법 반응을 높이고 종양 크기를 줄이는 데 충분하다는 것이다. 종양 내 모든 암세포를 편집하는 것은 불가능할 수 있으므로, 이러한 통찰력은 임상 치료에 중요하다.

마우스 연구에서 연구진은 지질 나노입자(LNP)를 사용하여 CRISPR을 전달했다. LNP는 비바이러스성 시스템으로, 효율을 높이면서도 원치 않는 유전적 변화의 위험을 제한한다. 시퀀싱 결과, 편집은 돌연 변이한 NRF2 유전자에 집중적으로 집중되었으며, 유전체의 다른 부분에서는 의도치 않은 변형이 거의 발생하지 않았다.

“이 CRISPR 치료법의 힘은 정밀성에 있습니다. 마치 과녁의 정중앙만 맞춘 화살과 같습니다. 예상치 못한 유전체적 부작용을 최소화하면서 이처럼 높은 수준의 특이성을 보이는 치료법은 언젠가 이 치료를 받을 수 있는 암 환자들에게 진정한 희망을 제공합니다.”라고 바나스는 말했다.

[참조]
Kelly H. Banas, Pawel A. Bialk, Natalia Rivera-Torres, Katelynn Owens, Tori N. Reiner, Kristen M. Pisarcik, Nicole Haas, Emily Gielda, Komal Khan, Krishna Priya Narra, Eric B. Kmiec. Functional characterization of tumor-specific CRISPR-directed gene editing as a combinatorial therapy for the treatment of solid tumors. Molecular Therapy Oncology, 2025; 33 (4): 201079 DOI: 10.1016/j.omton.2025.201079