미시간 대학교 로겔 암센터 연구진은 더 공격적이고 치료에 저항하는 형태로 전이된 전립선암 세포에서 핵심적인 역할을 하는 유전자를 발견했다. 이 유전자는 기존 계열의 약물을 통해 간접적으로 표적화될 수 있으며, 이는 공격적인 아형의 전립선암 환자를 위한 잠재적인 치료 전략을 제시한다.

“전립선 종양이 안드로겐 수용체에 대한 의존성을 잃은 환자들은 예후가 좋지 않습니다. 이번 연구 결과는 종양이 이러한 변화를 겪은 환자들을 위한 치료적 접근법을 제시합니다.”라고 미시간 대학교 로겔 암센터 위차 패밀리 종양학과 교수이자 연구의 수석 저자인 조시 J. 알룸칼 박사는 말했다.

이 연구는 전립선암 세포가 계통 가소성이라는 과정을 거치며, 전립선암의 핵심 표적인 안드로겐 수용체에 대한 내성을 갖게 된다는 것을 밝힌 이전 연구들을 발전시켰다. 안드로겐 수용체 의존성에서 벗어나는 이러한 전환은 안드로겐 수용체에 의존하는 대부분의 전립선암에서 전형적으로 나타나는 것과는 다른 정체성을 갖는 암세포의 연속적인 양상이다.

이번 새로운 연구는 즈 두안 박사(Zhi Duan)가 주도하였으며, 임상 연구 저널(Journal of Clinical Investigation)에 게재되었다. 연구팀은 암의 전이를 유발하는 요인들을 분석하였고, 정상 세포와 암세포 모두에서 세포의 정체성을 결정하는 역할을 하는 프로엑스원 유전자(PROX1 gene)를 발견하였다. 특히, 연구팀은 전립선암 세포가 다른 정체성으로 전이될 때 프로엑스원(PROX1)의 발현이 더욱 증가한다는 사실을 확인했다.

PROX1의 연관성을 밝히기 위한 그들의 연구는 계통 가소성을 겪은 환자 종양 생검을 조사하는 것으로 시작되었다. PROX1은 가장 많이 상향 조절된 유전자였다. 계통 가소성의 연속선을 따라 수백 개의 환자 종양을 조사하여, 그들은 PROX1이 계통 가소성의 초기 지표임을 확인했다. 실제로, 안드로겐 수용체 활성도가 낮은 종양(이중 음성 전립선암)과 안드로겐 수용체 발현이 완전히 소실된 종양(신경내분비 전립선암) 모두에서 PROX1이 활성화된다는 것을 발견했다. 추가 실험에서 연구팀은 전립선암 환자의 종양 데이터 세트에서 PROX1 발현이 안드로겐 수용체 발현과 역상관 관계를 확인했다. 전립선암 세포에 PROX1을 첨가했을 때 안드로겐 수용체 발현도 억제되었다.

“PROX1이 안드로겐 수용체를 조절하는 것으로 생각됩니다. 종양이 세포 계통 가소성을 겪고 전형적인 전립선암의 특징에서 벗어날 때 안드로겐 수용체가 비활성화되는 이유를 설명하는 한 가지 방법이 될 수 있습니다.”라고 알룸칼 박사가 말했다.

다음으로, 연구팀은 이중 음성 전립선암 세포와 신경내분비 전립선암 세포 모두에서 유전적 방법을 이용하여 PROX1 발현을 제거했다. 그 후 세포는 성장을 멈추고 사멸하기 시작했는데, 이는 PROX1을 표적으로 삼는 것이 이러한 종양을 조절하는 효과적인 방법이 될 수 있음을 시사한다. 한 가지 과제는 PROX1이 전사 인자라는 점이다. 즉, 유전자를 활성화하는 기능을 하는데, 이러한 유형의 단백질은 약물로 표적하기 매우 어렵다는 것이다. 해결책을 찾기 위해 연구팀은 PROX1이 있는 회사에 의뢰했다.

“PROX1에 결합하는 단백질들을 조사했습니다. 주요 파트너 중에는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)가 있었습니다. 우리는 이것이 연관성에 대한 죄책감이라고 생각했습니다. HDAC가 PROX1과 협력할 가능성이 있으며, HDAC를 표적으로 삼는 것이 PROX1을 표적으로 삼는 것과 유사할 것이라는 가설을 세웠습니다.”라고 알룸칼 박사가 말했다.

HDAC는 이미 암에 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 여러 HDAC 억제제가 전립선암 외의 다른 암에 대해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 연구팀은 PROX1을 발현하는 전립선암 세포가 HDAC 억제제에 매우 민감하게 반응하며, 이러한 약물 치료가 PROX1 단백질을 고갈시킨다는 것을 발견했다. PROX1 발현이 감소함에 따라 종양 세포는 사멸했다. 이는 연구팀이 유전적으로 세포에서 PROX1을 제거했을 때와 유사한 결과였다.

“저희 연구는 PROX1이 안드로겐 수용체 의존성에서 벗어나는 중요한 초기 단계의 요인임을 시사합니다. HDAC 억제제는 PROX1을 차단하고 안드로겐 수용체 의존성에서 벗어난 공격적인 전립선 종양 모델의 생존율을 감소시킬 수 있습니다. 저희 연구 결과는 이러한 계열의 약물이 치료 옵션이 거의 없는 공격적인 전립선암 아형 환자를 대상으로 한 임상시험에서 우선하여 고려되어야 함을 시사합니다.”라고 알룸칼 박사가 끝으로 덧붙였다.

참조:
Zhi Duan, Mingchen Shi, Anbarasu Kumaraswamy, Dong Lin, Dhruv Khokhani, Yong Wang, Chao Zhang, Diana Flores, Eva Rodansky, Olivia A. Swaim, William K. Storck, Hannah N. Beck, Radhika A. Patel, Erolcan Sayar, Brian P. Hanratty, Hui Xue, Xin Dong, Zoe R. Maylin, Rensheng Wan, David A. Quigley, Martin Sjöström, Ya-Mei Hu, Faming Zhao, Zheng Xia, Siyuan Cheng, Xiuping Yu, Felix Y. Feng, Li Zhang, Rahul Aggarwal, Eric J. Small, Visweswaran Ravikumar, Arvind Rao, Karan Bedi, John K. Lee, Colm Morrissey, Ilsa Coleman, Peter S. Nelson, Eva Corey, Aaron M. Udager, Ryan J. Rebernick, Marcin P. Cieslik, Arul M. Chinnaiyan, Joel A. Yates, Michael C. Haffner, Yuzhuo Wang, Joshi J. Alumkal. PROX1 is an early driver of lineage plasticity in prostate cancer. Journal of Clinical Investigation, 2025; 135 (11) DOI: 10.1172/JCI187490