화학요법은 면역세포 내부의 스트레스 감지 시스템을 활성화하는 것으로 보인다. 와일 코넬 의대와 웨이크 포레스트 대학교 의대의 새로운 연구에 따르면, 이러한 반응은 염증과 신경 손상을 유발하는데, 이는 많은 암 치료 환자들이 심각하고 종종 오래 지속되는 통증을 경험하는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.

항암 화학요법을 받는 환자의 최대 절반이 항암 화학요법 유발 말초신경병증(CIPN)을 겪는다. 이 질환은 손과 발의 저림, 무감각, 통증을 유발하며, 효과적인 치료법이 제한적이기 때문에 많은 환자들이 치료를 조기에 중단하거나 줄여야 한다. 지난 10월 29일 Science Translational Medicine에 발표된 이 전임상 연구는 CIPN을 예방하거나 줄일 가능성을 제시하며, 향후 혈액 검사를 통해 고위험군 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.

“신경 세포가 아닌 면역세포에 특이적으로 매핑되는 분자 메커니즘을 발견했습니다. 이는 항암 화학요법으로 유발된 신경병증이 단순한 신경 문제가 아니라 세포 스트레스 반응에 의해 유발되는 면역 매개 염증 과정임을 보여주는 강력한 증거입니다.”라고 공동 선임 저자 후안 쿠빌로스-루이즈 박사는 말했다. 그는 와일 코넬 의대 산부인과 감염 및 면역학과 윌리엄 J. 레저, 의학박사 석좌교수다. 이 연구는 웨이크 포레스트 대학교 의과대학 마취과 교수인 E. 알폰소 로메로-산도발 박사가 공동으로 주도했다.

세포 스트레스 경로가 통증을 유발하는 방식
쿠빌로스-루이즈 박사와 동료들의 이전 연구에서는 IRE1α-XBP1이라는 경로가 면역세포에서 분자적 경보 시스템처럼 작용하여 세포가 스트레스를 받을 때 활성화된다는 것을 보여주었다. 이들의 이전 연구에서는 이 경로가 수술 후 통증과 마우스 모델에서 염증을 유발할 수 있음을 보여주었다.

새로운 연구를 위해 연구팀은 항암 화학요법 환자들이 보고한 신경 손상과 유사한, 잘 확립된 마우스 모델을 사용했다. 연구팀은 흔히 사용되는 항암 화학요법제인 파클리탁셀이 면역 ​​세포가 세포에 스트레스를 가하는 분자인 활성산소(ROS)를 대량으로 생성하도록 유도한다는 것을 발견했다. 이러한 스트레스 반응은 IRE1α 경로를 활성화해 면역세포를 고염증 상태로 전환한다.

이렇게 과도하게 자극받은 면역세포는 사지와 척수를 연결하는 감각 신경 허브인 후근신경절로 이동하여 신경을 자극하고 손상하는 염증성 화합물을 분비한다. 이러한 일련의 과정으로 인해 통증, 추위에 대한 민감성, 신경 섬유 소실과 같은 전형적인 CIPN증상이 나타난다.

스트레스 스위치 차단으로 신경 손상 감소
면역세포에서 IRE1α를 억제하는 유전적 도구를 사용하여 마우스의 염증 급증을 막고 CIPN 유사 행동을 감소시켰다. 연구진은 또한 IRE1α를 특이하게 차단하는 약물을 시험했으며, 이 약물은 이미 암 치료제로 1상 임상시험에 진입했다. 마우스에게 화학요법과 IRE1α 억제제를 모두 투여했을 때, 파클리탁셀 투여 시 일반적으로 나타나는 통증 징후가 감소했고 신경도 더 건강하게 유지되었다.

“저희 연구 결과는 IRE1α를 약리적 표적으로 삼는 것이 탁산계 약물로 인한 신경병증을 완화하여 환자가 신경 손상의 부작용 없이 항암 화학 요법을 지속할 수 있도록 도울 수 있음을 시사합니다.”라고 와일 코넬 대학의 샌드라 앤 에드워드 마이어 암센터 암 생물학 프로그램 공동 책임자이기도 한 쿠빌로스-루이즈 박사가 말했다.

IRE1α 억제제는 현재 진행성 고형암 환자(이 경로의 과도한 활성은 암 성장과 치료 저항성에 기여할 수 있음)를 대상으로 시험 중이므로, 이번 연구 결과는 이 약물이 항암 화학요법 관련 신경 손상으로부터 환자를 보호할 수 있음을 시사한다. 쿠빌로스-루이즈 박사는 이러한 잠재적인 이중 작용이 “암 치료의 효과와 환자 삶의 질을 모두 의미 있게 향상할 수 있다.”라고 언급했다.

예측 혈액 검사를 향해
전임상 연구 결과가 환자에게 어떻게 적용될 수 있는지 알아보기 위해 연구팀은 부인과 암 치료를 위해 파클리탁셀을 투여받는 여성을 대상으로 소규모 예비 연구를 수행했다. 각 화학요법 주기 전후에 채취한 혈액 샘플에서, 나중에 중증 CIPN이 발생한 환자는 증상이 시작되기 전부터 순환 면역세포에서 IRE1α-XBP1 경로의 활성화가 더 높게 나타났다. 이러한 초기 신호는 혈액 검사를 통해 결국 신경병증이 발생할 가능성이 더 높은 환자를 식별하고, 신경 손상이 시작되기 전에 예방 조치(잠재적으로 IRE1α 억제제 포함)를 취할 수 있는 길을 열어줄 수 있음을 시사한다.

이 연구는 미국 국립암연구소와 국립보건원 산하 국립신경질환 및 뇌졸중 연구소, 그리고 미국 국방부의 지원을 받았다.

참조:
Miriam M. Fonseca, Oriana Gelblung, Sarah D. Pennypacker, Taylor Brooks, Michael Limia, James W. Morgan, Xuewei Zhu, Luis C. Tovias-Sanchez, Alejandro Pluma-Pluma, Ruth Elena Martinez, Mathew R. Eber, Sun H. Park, Cristina M. Furdui, Deepika Awasthi, Alexander Emmanuelli, Byuri A. Cho, Chen Tan, David I. Shalowitz, Samuel S. Lentz, Michael Kelly, Anderson O’Brien Cox, Lindsay Macnamara, Fang-Chi Hsu, Yusuke Shiozawa, Wesley Hsu, Takao Iwawaki, Lance D. Miller, Glenn J. Lesser, Roy Strowd, Juan R. Cubillos-Ruiz, E. Alfonso Romero-Sandoval. Leukocyte-intrinsic ER stress responses contribute to chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Science Translational Medicine, 2025; 17 (822) DOI: 10.1126/scitranslmed.ady5288