**백신요법과 항체요법을 병용하는 것이 흑색종과 난소암에 효과 있어

항원은 보통 단백질로 외부에서 인체로 들어온 이물질을 말한다. 예를 들면 외부에서 인체로 들어오는 단백질, 박테리아, 바이러스, 꽃가루 같은 것으로 쉽게 말하면 인체에 병을 유발할 수 있는 물질들이다.
이런 항원이 인체로 들어오면 인체 내의 면역체계가 자극을 받아 항체를 생산해서 항원을 제거하려는 시도를 하게 된다. 그런데 지금은 실험실에서도 항체를 생산해내고 있다. 예를 들면 항원을 표적으로 삼아 공격하기 위해서 실험실에서 만들어내는 항체가 단일클론 항체이다.

이런 단일클론 항체를 항암제나 방사선물질에 결합시켜 인체에 투여하면 이것이 암세포에 특이한 항원을 찾아서 정상세포에 해를 끼치지 않으면서 암세포를 죽여 암을 치료할 수가 있는지 현재 연구를 하고 있다. 또 이 단일클론 항체는 암세포를 찾아내어 분류하는데도 이용되고 있다.

물론 실험실에서 만들어내기 때문에 동일한 항체를 수백만 개 만들어서 인체에 투여할 수가 있다. 그러나 수백만 개의 단일클론 항체를 사용해서 면역체계가 암세포를 공격하도록 하는 치료방법으로 종양이 줄어들기도 하지만 이런 치료방법 역시 결점이 있는데 그 중 한 가지가 심각한 염증을 유발해서 심한 설사나 두드러기가 생기는 점이다. 이런 부작용이 생기는 이유는 수백만 개의 단일클론 항체를 투여하게 되면 면역체계가 지나치게 공격적으로 되어 정상적인 건강한 세포까지 공격하게 되기 때문이다.

다나-파버 암연구소의 연구원들은 단일클론 항체를 투여하는 환자들에게 널리 사용되는 암 백신을 추가해서 투여해보았는데, 이런 치료방법이 종양에 대한 강력한 면역반응을 유발하면서 부작용을 줄일 수 있는 것을 알게 되었다. 즉 단일클론 항체 치료방법의 장점을 살리면서 결점을 부분적이나 보완할 수 있는 방법을 찾아낸 것이다.

연구진들은 이번 연구에서 면역체계의 “CD4+ T세포”의 표면에 있는 수용체에 초점을 맞추었다.
CD4+ T세포는 백혈구의 일종으로 외부에서 인체로 들어오는 항원을 인식해서 이 항원과 싸울 수 있는 다른 세포의 생산을 촉진시킨다. 흔히 보조 T세포라고 불린다. 이 세포가 암세포나 병균에 감염된 세포를 인체의 면역체계가 공격하도록 유도를 한다.

이 세포의 표면에 있는 수용체가 CTLA-4라는 것인데 이 수용체가 CT4+ T세포의 활동을 차단시키는 스위치 같은 역할을 수행한다. 즉 이 수용체가 자극을 받으면 T세포가 활동을 멈추게 하고 그로인해 면역반응이 가라앉아버린다. 그런데 단일클론 항체로 이 수용체를 차단하면 면역반응이 최고조 상태를 유지할 수 있다고 한다.

실제로 일부 연구결과와 임상실험에 의하면 CTLA-4를 표적으로 삼는 단일클론 항체가 일부 환자들의 면역체계가 종양을 파괴하는 활동을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나 이들 환자 중 많은 사람들에게 심각한 염증이 발생해서 치료효과와 부작용이 서로 연관되어 있는 것으로 추정되고 있었다.

이번 연구에 이용된 암 백신은 환자 자신의 종양세포에서 만들어낸 백신이다. 즉 환자의 몸에 있는 종양세포를 제거해서 방사선을 조사하면 성장을 멈추는데 이렇게 성장을 멈춘 암세포에 GVAX라 불리는 단백질을 생산하는 유전자를 삽입해서 만든 것으로 이게 바로 백신이다.
이렇게 변형시킨 종양세포를 환자에게 주입하면 GVAX가 면역체계에 경보를 울려서 면역체계가 몸 전체에 있는 암세포를 적극적으로 공격하게 된다. 그러나 이 백신으로 치료해도 효과가 지속되는 경우는 드물어서 결국은 암이 다시 진행을 해서 대부분의 환자들이 사망하게 된다.

이런 이유로 다나-파버 암연구소의 연구원들은 GVAX 백신과 단일모노 항체 치료법을 병용하면 CTLA-4를 차단하면서 백신이 유발한 면역반응을 강화할 수가 있는지를 연구해보게 된 것이다. 게다가 이런 병용 치료방법이 단일클론 항체로 치료할 때 생기는 염증문제를 완화시켜줄 것으로 생각되는 근거도 있었다.
즉 백신으로 암에 대한 강력한 면역반응을 유발할 수가 있다면 CTLA-4를 차단하는 단일클론 항체의 용량을 줄여서 사용할 수가 있게 되고 그렇게 되면 부작용인 염증도 줄어들 것이기 때문이다.

이들 연구진 중 일부는 이전의 연구에서 CTLA-4를 차단하는 항체를 단 한번만 주입해도 GVAX 백신으로 치료받은 진행성 흑색종환자와 난소암환자 5명 모두 종양이 크게 파괴된 것을 입증했다.

이번 연구에서 다나-파버 암연구소의 흑색종 프로그램과 암 백신센터가 공동으로 병용 치료방법을 사용해 보았다. 즉 11명의 흑색종환자에게 GVAX 백신을 주사한 후 1~4개월 뒤에 CTLA-4를 차단하는 항체(Ipilumimab)를 투여하고, 그 후 필요한 경우 2~3달마다 추가로 항체를 투여해보았다.
이들 환자들은 이전에는 다량의 항체로 치료했는데 그 때와는 달리 심한 부작용은 나타나지 않았다. 환자 모두에게 가벼운 염증만 생겼다. 게다가 8명의 환자는 몸 전체의 종양의 크기가 줄어들거나 더 이상 커지지 않았다. 나머지 3명의 환자들은 몇 달 동안 치료를 받았지만 특별히 상태가 개선되지는 않았다.

또 진행성 난소암환자 9명을 대상으로 동일한 방법으로 치료해본 결과 고무적인 결과를 얻었지만 2명은 심한 염증이 생겼다. 즉 흑색종환자의 경우와는 달리 종양조직이 다량 괴사하는 경우는 일부 환자에게만 나타났다.

이번 실험을 통해서 다나-파버의 연구진은 면역체계를 억제하는 세포와 종양을 죽이는 세포의 비율을 조절하면 어떤 치료 효과가 생기는지를 보다 더 잘 이해할 수가 있게 되었고, 이 실험결과를 바탕으로 항체에 대한 인체의 반응을 고려해서 보다 세련된 치료방법을 개발하는 것이 당면한 과제가 되었다.

아직까지 본격적인 치료방법이 개발된 것은 아니지만 항암치료나 방사선치료보다 이런 치료방법이 환자들에게 훨씬 더 부드러운 치료방법으로 생각된다. 이번 연구가 계기가 되어 환자들의 고통을 덜어주고 암을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 방법이 개발되기를 기대한다.

출처:
F. S. Hodi et al., "Immunologic and clinical effects of antibody blockade of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients" PNAS 2008 105: 3005-3010