동아시아인 BIM 유전자 변이가 타이로신 카이나제 억제제 효과 못 보게 해

듀크-싱가포르 국립대학 의대의 연구진은 가장 효과가 있는 일부 항암제에 대해 일부 환자들이 반응을 보이지 않는 이유를 찾아냈다고 한다. 타이로신 카이나제 억제제(상품명 이레사 또는 타르세바)는 만성 골수성 백혈병(CML)과 EGFR 유전자에 돌연변이가 있는 비소세포 폐암(NSCLC)과 같은 일부 암을 치료하는 데 효과가 있다. 이 표적 치료제는 이런 암이 번창하게 하는 분자 경로를 차단해버린다.

듀크-싱가포르 국립대학 의대의 연구진은 싱가포르 게놈 연구소, 싱가포르 종합병원, 싱가포르 국립 암 센터와 협력해서 동아시아 혈통 사람들의 BIM 유전자에 공통적인 변이가 있고 이런 변이가 일부 환자들의 경우 타이로신 카이나제 억제제의 효과를 보지 못하게 하는 것을 발견했다. 듀크-싱가포르 국립대학 의대의 암과 줄기세포 생물학 지문 연구 프로그램의 부교수로 이번 논문의 선임저자인 티옹 옹은 다음과 같이 밝히고 있다.

(1) 우리는 세포 내에서 BIM 유전자 변이가 어떻게 타이로신 카이나제 억제제에 대한 내성을 유발하는지를 알 수 있게 되었기 때문에 그런 내성을 극복하는 전략을 개발할 수 있게 되었다. BH3을 모방하는 BH3-의사제란 새로운 유형의 약품이 그 해결책이다.
(2) BIM 유전자 변이가 있는 암세포를 대상으로 실시한 실험에서 타이로신 카이나제 억제제 요법에 BH3 약품을 추가하면 그 유전자로 인해 생기는 내성을 극복할 수가 있었다.
(3) 다음 단계는 환자들을 대상으로 임상시험을 실시하는 것이다.

싱가포르 게놈 연구소의 게놈 기술 및 생물학 부책임자로 이번 연구에 참여한 루안 박사는 우리는 환자 표본의 DNA에 구조적인 변화가 있는지를 구체적으로 살펴보기 위해 게놈 전반에 걸친 염기 서열을 해독하는 방법을 사용했다고 밝히고 있다. 그런 방법이 동아시아인의 BIM 유전자 변이를 발견하는 데 도움이 되었다.

만약 2가지 약품을 병용해서 타이로신 카이나제 억제제에 대한 내성을 무력화할 수 있다면 이는 전형적인 동아시아 인구집단의 약 15%에게서 발생하는 BIM 유전자 변이를 가진 사람들에게는 좋은 소식이 될 것이다. 동아시아인과 달리 유럽이나 아프리카 혈통의 사람들에게는 이런 유전자 변이가 발견되지 않았다고 한다.

듀크-싱가포르 국립대학의 연구 담당 수석 부학장으로 약물학과 암 생물학 교수인 패트릭 케이시는 다음과 같이 자신의 견해를 밝혔다.

(1) 돌연변이에 이런 인종적인 차이가 있는 것을 알게 된 것은 흥미롭지만, 이런 원칙이 다른 인구집단에도 적용될지도 모르기 때문에 이번 발견이 더 큰 의미가 있다.
(2) 세계의 다른 인구집단에도 약품에 대한 내성을 유발하는 유전자 변이가 있지만 아직 발견하지 못했을 수가 있다.
(3) 이런 발견은 우리가 암의 경로와 돌연변이와 다른 유형의 사람들에게 효과가 있는 치료제에 대해 우리가 할 수 있는 한 알아내는 것이 중요한 것을 의미한다. 그렇게 해야 우리가 개인별로 암 치료를 할 수가 있고 궁극적으로 암을 통제할 수가 있게 된다.

티옹 옹은 동아시아인들에게 매년 유전자 변이가 있는 만성 골수성 백혈병과 EGFR 비소세포 폐암이 약 14,000건이 발생하는 것으로 추정되고 있다고 한다. 특히 EGFR 비소세포 폐암이 동아시아에서 훨씬 더 흔해서 동아시아에서 발생하는 모든 비소세포 폐암의 약 50%가 이에 해당하고 이는 서양에서는 약 10%에 불과한 점과 비교가 된다고 그는 부언하고 있다.

연구진은 BH-3을 함유하고 있는 형태의 BIM 단백질의 생산이 저해되어 약품에 대한 내성이 생기는 것을 발견했다. 그들은 BH3 약품으로 BIM 유전자의 기능을 회복시키면 위에 언급한 2가지 유형의 암에 타이로신 카이나제 억제제에 대한 내성이 생기는 것을 극복하는 것을 확인했다고 한다.

내용이 좀 복잡하지만 동아시아인으로 만성 골수성 백혈병과 비소세포 폐암에 걸린 환자들 중 상당수는 표적치료제인 타이로신 카이나제 억제제로 소기의 효과를 볼 수 없다는 점을 밝힌 것이 의미가 있다.

출처: K. P. Ng et al., "A common BIM deletion polymorphism mediates intrinsic resistance and inferior responses to tyrosine kinase inhibitors in cancer" Nature Med. doi:10.1038/nm.2713

폐암은 우리나라에서는 사망률이 가장 높은 암이고 예후가 좋지 않은 암에 속한다. 폐암에 가장 많이 쓰이는 폐암 표적치료제는 타이로신 카이나제 억제제(상품명 이레사 또는 타르세바)다. 이레사는 주사제가 아닌 경구제로 하루에 한 알(250mg)씩 복용한다. 가장 흔한 부작용은 피부 발진과 설사로 주사 항암제의 부작용인 탈모나 구토, 골수억제 등의 부작용은 거의 없다. 지금까지 이레사는 유전자 검사를 통해 상피성장인자 돌연변이가 있는 사람, 여성, 비흡연자, 동양인, 폐암 종류 중 선암에 효과가 있다고 알려져 있다.