정상적인 노화세포가 종양의 성장과 전이에 영양분을 제공한다
암은 오래 전부터 노화로 생기는 질병으로 알려져 왔지만 노화와 암 간의 분자적인 고리는 찾을 수가 없었다. 그런데 이제 제퍼슨의 킴멜 암센터 연구진이 종양을 둘러싸고 있는 정상세포의 노쇠(분열하는 능력을 상실한 노화세포)와 자식(自食) 작용이 본질적으로 동전의 양면과 같아서 암세포의 성장과 전이에 영양분을 공급해주는 것을 밝혀냈다.

토머스 제퍼슨대학 제퍼슨 의대의 줄기세포 생물학 및 재생의학과 과장인 마이클 리산티교수의 연구진은 이전에 암세포가 종양 주변의 세포들의 산화적 스트레스 반응(자식 작용)을 유도해서 영양분을 조달하고 성장하는 것을 발견했다.

이번 연구에서는 노쇠세포들이 이런 자식 작용을 하는 암과 관련된 섬유아세포의 특징을 많이 가지고 있어서 그런 생리적인 과정의 일부로 추정된다는 연구결과가 나왔다. 다시 말하면 주변의 노쇠한 정상세포들이 암세포를 먹여 살리는 음식이 되는 것으로 드러난 것이다. 즉 정상적인 세포의 노화가 암세포 성장을 촉진하는 것이다.

노쇠는 생물학적인 노화를 반영한다. 자식 작용으로 유도되는 노쇠에 관한 이번 연구는 노쇠가 암세포의 성장을 도와주는 토양을 제공해 주기 때문에 나이가 들면 암 발생이 기하급수적으로 엄청나게 증가하게 되는 것을 설명해주고 있다.

리산티교수는 이번 연구가 노화와 암이란 2가지 패러다임을 결합시키고 또 세포 물질대사까지도 연관시키고 있다고 밝혔다. 즉 노쇠와 자식 작용이 종양성장과 전이를 물질대사적으로 도와주는 것이다. 간단히 말하면 노화가 암성장을 촉진하는 물질대사적인 엔진인 것이다.

이런 연관 고리를 테스트하기 위해 연구진은 자식 작용이 직접 종양 성장과 전이에 미치는 역할을 연구할 수 있는 유전학적으로 다루기 쉬운 모델을 개발했다. 연구진은 먼저 텔로메라제로 사멸하지 않는 인간 섬유아세포를 추출해서 자식 작용 유전자로 감염시켰다. 그런 다음 이런 섬유아세포가 (미토콘드리아의) 자식작용과 미토콘드리아 기능장애 및 호기성 당분해로 전환하는 특징을 가져서 젖산염과 케톤 생산이 증가하고 암과 관련 있는 섬유아세포의 행동을 흉내 내는 것을 확인했다.

암세포, 주변 노쇠한 세포를 영양분 삼아 성장·전이하다
연구진은 자식 작용을 하는 노쇠 섬유아세포에 인간 유방암 세포를 주입하자 전이가 촉진되는 것을 관찰했다. 따라서 전이는 암세포 자체가 아니라 궁극적으로 종양의 주변에 있는 노화하거나 노쇠한 세포에 의해 결정되는 듯한 것으로 드러났다.

이런 발견은 질병으로서 암을 보는 관점을 완전히 바꾸어버린다. 즉 이런 관찰은 암이 세포에서 자발적으로 생기는 유전적인 질환이라는 오래된 관념에 직접적으로 의문을 제기한다. 암은 실제로는 숙주의 노화가 종양 성장과 전이를 촉진해서 생기는 질병인 듯한 것이다. 숙주의 정상적인 노화세포가 효과적인 항암치료의 비밀을 푸는 열쇠가 될 수 있는 것이다.

이 연구에서 자식 작용을 하는 섬유아세포는 노쇠의 특징도 나타냈다. 게다가 노쇠한 세포들은 호기성 당분해로 전환했고 종양의 기질 부위에만 주로 국한되어 있었다. 연구가들이 인간 유방암 세포에 자식 작용을 유도하니 종양성장이 줄어드는 것도 밝혔다. 따라서 암세포에 자식 작용을 선택적으로 유도하면 종양의 성장과 전이를 방지할 수 있는 새로운 치료법이 될 수 있을 것이다. 이런 방법을 이용하면 암세포가 자신을 먹어치우게 되어 종양 성장과 전이가 반전될 것이다.

종양의 성장과 전이를 중단시키기 위해 연구가들은 종양 주변의 미세환경의 자식 작용과 노쇠를 표적으로 해서, 늙어서 노쇠한 세포가 공급하는 영양분이 암세포로 가기 전에 그 공급을 차단할 필요가 있을 것이다,
연구진에 의하면 이런 발견들은 패러다임을 바꾸어 항암 약품 개발에 완전히 새로운 시대가 열리도록 해줄 것이라고 한다. 자식 작용/노쇠로 이행하는 것을 표적으로 삼는 새로운 접근법은 종양 성장과 전이를 막고 암세포가 약품에 대한 내성을 갖는 문제를 해결하는 데 중요한 의미가 있을 것이라고 한다.

빠르게 증식하는 암세포들은 노쇠한 숙주의 종양 기질에 에너지를 의존하고 있고 따라서 노쇠한 종양 기질을 제거하거나 혹은 표적으로 삼아 치료하면 종양의 성장과 전이가 멈출 것이고 이런 이유로 노화하는 기질이 암을 예방하는 새로운 매력적인 물질대사 표적물이나 치료 표적물이 되는 것이라고 리산티박사는 설명했다.

이 연구의 분명한 한 가지 부산물은 노화에 효과적으로 대응하거나 노화를 멈추거나 혹은 반전시킬 수 있는 새로운 항노화 약품을 개발하면 많은 질병과 특히 암을 예방할 수 있다는 것이다.

결국 암세포는 주변에 있는 노쇠한 세포를 영양분으로 삼아서 성장하고 전이한다는 말이 된다. 그렇다면 암세포를 죽이는 치료를 하기보다는 암세포 주변의 정상적인 노쇠세포를 젊게 만들어 주는 치료를 해서 노쇠세포가 암세포의 먹잇감이 되는 것을 막아주면 암이 성장도 전이도 하지 못하도록 만들 수가 있는 것이다. 암을 치료하는 관점이 암세포를 수술이나 방사선이나 화학요법으로 죽이는 것이 아니라 정상적인 노쇠세포를 젊게 만드는 쪽으로 바뀌게 되는 것이고 이는 패러다임을 바꾸는 것이 된다.

출처:
(1) C. Capparelli et al., "CTGF drives autophagy, glycolysis, and senescence in cancer associated fibroblasts via HIF1 activation, metabolically promoting tumor growth" Cell Cycle. 2012 Jun 15;11(12):2272-84.
(2) C. Capparelli et al., 'Autophagy and senescence in cancer-associated fibroblasts metabolically supports tumor growth and metastasis, via glycolysis and ketone production' Cell Cycle. 2012 Jun 15;11(12):2285-302.
(3) A. F. Salem et al., "Two-compartment tumor metabolism: Autophagy in the tumor microenvironment, and oxidative mitochondrial metabolism (OXPHOS) in cancer cells" Cell Cycle. 2012 Jul 1;11(13).
(4) B. J Zealley & A. D. de Grey "Cancers co-opt cohabitants' catabolism: Autophagy and senescence in the tumor stroma" Cell Cycle. 2012 Jun 15;11(12):2230