예후 나쁜 유방암 치료하는 새로운 치료방법-비타민 D와 PARP 억제제 병용
비타민 D가 암 특히 유방암을 예방하고 치료하는 데 도움이 된다는 연구결과가 갈수록 늘어나고 있다. 세인트 루이스대학 연구진은 삼중음성 유방암의 원인이 되는 분자경로 1개를 확인했다고 한다. 또 비타민 D와 일부 프로테아제 억제제가 새로운 치료방법이 될 수 있는 가능성도 확인했고 그런 치료방법으로 혜택을 볼 수 있는 환자를 식별하는 데 도움이 되는 3가지 생표지자 세트도 발견했다고 한다. 즉 세인트 루이스대학의 생화학 및 분자생물학 조교수인 수자나 곤잘로의 실험실은 삼중음성 유방암과 같은 예후가 가장 나쁜 유방암에서 활성화되는 1가지 분자경로를 확인한 것이다.

이런 암은 흔히 젊은 여성들에게 나타나고 다른 유형의 유방암보다 치료하기가 더 힘들다. 곤잘로 교수의 실험실이 스페인의 실험실들과 공동으로 실시한 실험에서 이 새로운 경로가 활성화되면 종양세포가 마음대로 성장하게 되는 것으로 드러났고 또 현재의 치료방법에 대해 이런 유형의 종양은 민감성이 떨어지는 것으로 드러났다.

중요한 점은 비타민 D가 이 경로를 꺼버리는데 어떤 역할을 발휘해서, 이런 유형의 종양과 싸우는 안전하고 비용효과적인 방법을 제공하냐는 점이다.

BRCA1은 종양억제 유전자로 이미 확인되었다. 그런데 이 유전자에 돌연변이가 있는 여성은 유방암과 난소암에 걸릴 위험이 높다. 또 이런 이유로 발생하는 종양은 흔히 에스트로겐과 프로게스테론 및 HER2의 3가지 수용체가 발현되지 않고 호르몬요법에 반응하지 않는다. BRCA1을 상실하게 되면 유전자 정보에 문제가 발생한다. 즉 게놈이 불안정해져서 DNA가 파손되어도 수리되지 않고 염색체에 이상이 생긴다.

BRCA1 유전자에 돌연변이가 생긴 세포가 어떻게 종양을 만들어낼 수 있는지는 오래된 의문이다. 최근에 연구가들은 또 다른 DNA 수리인자인 53BP1이 BRCA1이 결핍된 세포의 증식과 생존을 가능하게 해주는 것을 밝혔다. 게다가 삼중음성 유방암에서 53BP1의 수치가 감소하고 그렇게 수치가 감소한 것이 PARP 억제제와 같은 암 치료제에 대한 저항력과 상호관계가 있는 것을 관찰했다.

DNA 수리인자 53BP1의 수치를 높이는 것, 유방암 치료에 도움
곤잘로의 연구진은 예후가 나쁜 유방암 특히 돌연변이가 생긴 삼중음성 유방암에서 53BP1을 상실하게 하는 경로를 발견했다. BRCA1을 상실하면 CTSL이란 프로테아제의 발현이 증가하고 그로인해 53BP1이 손상되는 것으로 드러난 것이다. 그런데 BRCA1과 53BP1을 둘 다 상실한 세포는 DNA를 수리하고 게놈의 상태를 보존하고 증식하는 능력을 가지고 있다. 따라서 프로테아제가 결함이 있는 BRCA1을 가지고 있는 세포가 생존하도록 도와준다. 만약 53BP1의 수치를 낮추는 것이 BRCA1이 없는 세포가 번창하도록 해준다면 그 단백질(즉 53BP1)의 수치를 높이는 것이 유방암을 치료하는 유망한 방법이 될 것이다.

이전의 연구에서 곤잘로의 연구진은 비종양 세포에서 비타민 D가 CTSL로 인해 53BP1이 손상되는 것을 억제하는 것을 밝혔고 또 비타민 D가 특유한 CTSL 억제제만큼 효과가 있는 것도 밝혔다. 연구진이 이번에는 BRCA1이 결핍된 종양세포를 비타민 D로 치료하면 53BP1이 높은 수치를 회복해서 게놈의 불안정이 증가하고 증식이 감소하게 되는 것을 발견했다.

중요한 것은 이런 증거는 비타민 D로 치료하면 내성이 생긴 환자들에게 PARP 억제제에 대한 민감성을 회복시켜줄 가능성이 있는 것을 시사하는 점이다. 이런 이유로 비타민 D와 PARP 억제제를 병용하면 예후가 나쁜 유방암을 치료하는 새로운 치료방법이 될 수 있는 것이다.

곤잘로의 연구진은 특별히 유용한 것도 1가지 발견했다. 즉 그들은 CTSL의 높은 수치와 53BP1의 낮은 수치 및 비타민 D 수용체가 특정한 삼중음성 유방암 환자를 식별하는 분명한 표지자인 것을 발견한 것이다. 이 3가지 생표지자로 삼중음성 유방암 환자를 식별하고 비타민 D로 가장 큰 효과를 볼 수 있는 환자를 찾아낼 수가 있을 것이라고 한다.

폐경 이전 비타민 D 수치 낮으면 유방암 위험성 더 높아
최근에 발표된 또 다른 연구에서는 폐경 이전의 여성들은 비타민 D 수치가 낮으면 유방암에 걸릴 위험성이 더 높은 것으로 드러났다. 즉 샌디에이고의 캘리포니아대학 의대의 연구진이 실시한 전향적 연구에서 진단 직전 수개월 동안의 혈중 비타민 D 수치가 낮은 것이 폐경전 유방암 발생 위험이 높은 것을 예고하는 조짐인 것을 발견한 것이다. 1,200명의 건강한 여성들의 혈중 비타민 D 수치를 연구해본 결과 혈중 비타민 D 수치가 진단 직전 3개월 동안 낮았든 여성들은 그 수치가 가장 높았든 여성들보다 유방암에 걸릴 위험이 약 3배나 더 높은 것으로 드러난 것이다.

이전에 발표된 몇몇 연구는 혈중 비타민 D 수치가 낮은 것이 폐경전 유방암 발생 위험이 높은 것과 연관이 있는 것을 밝혔다. 비타민 D가 유방암을 예방할 수 있는 메커니즘은 충분히 이해되지 않고 있지만 이번 연구는 혈중 비타민 D 수치가 낮은 것과 암 발생 간에 연관성이 가장 강한 것을 시사한다고 샌디에이고의 캘리포니아대학 가정 예방의학과 교수인 세드릭 갈란드가 밝혔다.

진단 직전 90일 이상 동안 측정한 비타민 D 수치를 분석해본 결과 혈중 비타민 D 수치와 폐경전 유방암 발생 위험 간에 관계가 있는 것이 확실하게 드러나지는 않았다. 그러나 이번 연구는 암이 성장하는데 생리학적으로 결정적인 시기인 암 진단 직전의 3개월 동안 암을 예방할 수 있는 시간이 있는 가능성을 시사한다. 갈란드에 의하면 그 시기가 종양이 성장에 필요한 혈관을 가장 적극적으로 확보하는 듯한 시기일 가능성이 있다고 한다. 이런 자료를 보면, 비타민 D가 폐경전 유방암 발생률을 줄이는데 기여하는 역할에 대한 추가적인 연구가 필요하다고 갈란드는 밝혔다.

혈중 비타민 D 수치 50ng/ml, 유방암 위험 50% 감소와 관련
이번 연구는 미국 국방성 혈청보관소가 일상적인 질병 감시를 위해 냉동보관하고 있는 혈청표본 9백만 개를 활용해서 이루어졌다. 즉 연구진은 동일한 기간에 피를 채취한 여성 1,200명의 혈청 표본을 녹인 후 분석했다. 이들 중 600명은 후에 유방암이 생겼고 나머지 600명은 암이 생기지 않았다.

갈란드와 그의 동료들이 2011년에 메타 분석한 바에 의하면 혈중 비타민 D 수치가 50 ng/ml이면 유방암 발생 위험이 50% 감소하는 것과 관련이 있는 것으로 추정했다. 흡수하는데 정도의 차이는 있지만 매일 비타민 D를 음식이나 보충제를 통해 4000 IU씩 섭취하는 사람은 보통 혈중 수치가 50ng/ml이 된다. 갈란드는 모든 자료를 살펴보면 이 정도 용량의 비타민 D는 전혀 부작용이 없는 것으로 밝혀졌다고 밝혔다.

그러나 그는 비타민 D 섭취를 상당히 늘리기 전에 병원에 가서 혈중 25(OH)D를 측정해보도록 촉구했다. 그는 비타민 D2와 같은 형태의 비타민 D는 믿지 말아야 하고 또 의사가 단기간 복용하도록 하는 경우 이외에는 고용량을 복용하는 것을 피해야 하다고 부언했다.

출처:
(1) D. A. Grotsky et al., "BRCA1 loss activates cathepsin L-mediated degradation of 53BP1 in breast cancer cells" J Cell Biol, 2013; 200 (2): 187 DOI: 10.1083/jcb.201204053
(2) S. B. Mohr et al., "Serum 25-hydroxyvitamin D and breast cancer in the military: a case-control study utilizing pre-diagnostic serum" Cancer Causes & Control, 2013; DOI: 10.1007/s10552-012-0140-6