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음식이 암의 향방을 바꿀 수 있을까
구효정(cancerline@daum.net)기자2022년 11월 22일 13:35 분입력   총 720명 방문
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종양 성장에 관여하는 두 가지 아미노산, 세린과 글리신
p53은 잘 알려진 단백질이다. 이 단백질은 세포의 성장을 조절하고 이상이 생겨 너무 왕성하게 분열하는 세포를 죽여서, 고전적인 종양 억제제로 작용한다. 그러나 약 15년 전에 연구가들은 세포들이 글루코오스를 박탈당하면 이 단백질이 배신, 종양 세포들을 죽이지 않고 오히려 그들이 생존하도록 도와준다고 보고했다. 1~2년 뒤에 현재 프랜시스 크릭 연구소에서 근무하는 암 생물학자인 캐런 보우스덴과 당시에 박사 후 연구원이던 올리버 매독스가 식품을 통해 섭취하는 영양소들이 p53의 대사경로에 영향을 미칠 수 있는지를 알아보는 연구를 시작했다.

그들은 p53이 없는 종양 세포들은 아미노산인 세린과 글리신의 공급을 차단하면 세포의 성장이 느려졌지만 그런 영양소들을 함유한 대조 식은 종양세포들을 부추기는 것을 발견했다. 세린과 글리신은 비필수적 아미노산이다. 즉 인체가 다른 분자들을 이용해서 세린과 글리신을 생산하기 때문에 따로 섭취할 필요가 없는 아미노산이다. 따라서 먹는 음식에서 세린과 글리신을 빼버리는 것이 어떤 영향을 미치게 되는 가는 분명하지 않았다. 그런데 그런 종양 세포들을 주입하고 세린과 글리신이 없는 먹이를 먹인 생쥐로 실험해보니 같은 효과가 나타나서 연구진도 놀랐다. 매독스는 다음과 같이 말했다. “핵심적인 발견은 먹이를 바꾸면 종양 성장을 늦출 수가 있다는 것이었다. 그냥 2가지 아미노산만 제거하면 그렇게 할 수가 있었다.”

연구가들은 사람들의 음식이 암에 영향을 미칠 수가 있다고 오랫동안 추측했으나 최근까지 그런 증거는 대부분이 대규모 집단의 음식을 조사하고, 몸속에서 일어나고 있는 근원적인 과정은 살펴보지 않은 연구들로부터 나왔다. 매독스와 보우스덴의 연구 결과가 음식과 암 사이에 직접적인 생화학적 연관성을 입증한 최초의 연구이다. 그 이후 과학자들은 더 많은 연관성을 밝히기 시작했다. 최근의 연구들은 설탕이나 아미노산이나 지방 같은 특정한 영양소들이 특정한 종양들의 성장을 어떻게 촉진하거나 억제하는지를 밝혀내기 시작했다.

지금까지는 동물을 대상으로 한 연구들이 유망하지만, 사람들을 대상으로 식품에 기초한 방법들을 테스트하는 임상시험은 몇 개만 시작되었다. 매사추세츠 공대(MIT)의 암 생물학자인 매튜 반더 하이덴은 이렇게 말했다. “내 생각으로는 음식만으로 암을 완치할 수 있다고 생각하는 것은 몽상이다. 그러나 음식은 상당한 영향을 미칠 수 있고 우리는 그걸 알아내기 위해 연구할 필요가 있다.”

적절한 음식은 암 치료제 효과를 올릴 수 있어
음식과 암 간의 생화학적 연관성을 연구하는 과학자들은 한계가 있다는 경고를 한다. 가장 중요한 한계는 연구가들이 아직도 환자들에게 암에 걸리면 무엇을 먹어야 할지를 말할 수 없다는 것이다. 보스톤 아동병원과 하버드 의대의 암 대사 연구가인 나아마 카나렉은 이렇게 말했다. “블루베리나 브로콜리의 항암 성질을 극찬하는 언론 보도에도 불구하고 지금 당장에는 우리가 권고할 것이 없다는 것이 사실이다. 이건 강조할 정도로 중요하다.” 듀크 대학교의 암 연구가로 아미노산과 여타 영양소가 암에서 담당하는 역할을 연구하는 제이슨 로카세일은 모든 유형의 암을 다루는 데 도움이 될 수 있는 식품을 통한 단 한 가지 해결책이 없는 것은 확실하다고 말했다. 또 식이 개입이 치료 방법으로 암을 죽이는 약물을 완전히 대체하는 것도 가능성이 없다고 그는 부언했다.

그보다도 연구가들이 근원적인 생화학에 대해 더 많이 알게 되면서 그들은 암을 유발하는 유전자 돌연변이나 혹은 대사 경로의 부분을 암 치료제를 보완하는 정밀한 영양학적 접근법과 조화시키는 일종의 뼈대를 만들려고 구상하고 있다. 많은 암 치료제가 환자의 수명을 1~2달만 연장해준다. 알 수 없는 이유로 어떤 사람들은 그들의 종양 유형에 어떤 약물이 분명히 이익이 될 것으로 예측되는 데도 불구하고 그런 약물로 전혀 이익을 얻지 못한다. 적절하게 조화시키면 딱 맞는 영양소가 암 치료제의 효과를 높여서 더 많은 환자가 치료제에 반응하도록 만들 수 있다고 반더 하이덴은 말했다.

영양소들이 종양 세포들에게 막 바로 연료를 공급해줄 수 있다는 생각은 새로운 것이 아니다. 거의 100년 전에 독일의 생화학자인 오토 하인리히 바르부르크가 종양 세포들이 엄청난 양의 글루코오스를 먹어 치우는 것을 발견했다. 바르부르크의 발견이 암세포 대사 분야의 기초를 놓았고, 수십 년 동안 연구가들은 그런 렌즈를 통해 암을 연구했다. 실제로 효능이 있는 최초의 암 치료제들은 세포 대사의 영향에 기초를 두었다. 1940년대 후반에 소아 병리학자인 시드니 파버는 백혈병으로 빈혈이 생긴 아동들을 치료하면서 엽산(비타민 B9)이 백혈병을 놀라울 정도로 빠르게 진행시킬 수 있는 것을 발견했다. 그 결과 그는 엽산의 작용을 방해하는 약물인 메토트렉세이트로 아동들의 백혈병을 성공적으로 치료하게 되었다. 메토트렉세이트는 오늘날에도 여전히 암과 몇 가지 여타 질병을 치료하는 데 널리 사용되고 있다.

그러나 1980년대에 암 연구가들은 물질대사로부터 초점을 바꾸어서 암의 유전자 지문 쪽으로 초점을 돌렸다. 그런 특정한 돌연변이들을 치료할 수 있는 작은 분자들을 찾다 보니 몇 가지 핵심적인 암 치료제가 개발되었지만, 재미있는 것은 그런 연구가 연구가들을 세포 물질대사 쪽으로 되돌려보낸 것이라고 다나-파버 암 연구소와 하버드 의대의 생화학자인 루이스 캔틀리는 설명했다. 모두 종양 유전자에 초점을 맞추었는데 이제 우리는 그런 유전자가 무엇을 하는지를 발견했다고 캔틀리는 말했다. 그런 유전자들이 물질대사를 조절하고 그래서 우리는 애초에 연구하던 곳으로 되돌아가게 된 것이라고 그는 덧붙여 설명했다.

단순한 PI3K 효소 억제제는 효과 없는 경우 흔해
캔틀리가 1980년대 중반에 발견한 PI3K라는 효소에 대한 연구가 그런 변화를 일으키는 데 영향을 미쳤다. 캔틀리와 그의 동료들은 PI3K가 글루코오스를 다량 소비하고, 그래서 PI3K는 조건이 맞으면 이용할 수 있는 설탕이 있는 한 종양의 성장을 촉진하게 되는 것을 발견했다. 또 PI3K는 많은 종류의 암에서 돌연변이를 한다. 몇 가지 PI3K 억제제가 암 치료제로 승인되었지만, 효과가 없는 경우가 흔하다.

이제 캔틀리는 이전의 연구들은 음식이 PI3K 억제에 미칠 수 있는 영향, 구체적으로는 인슐린 스파이크(일시적 급등)를 막는 것이 일부 암 치료제들을 강화하는 1가지 열쇠인 듯한 것을 간과한 듯하다고 생각한다. 우리는 인슐린이 가장 강력한 PI3K 활성체인 것을 깨달았다고 그는 말했다. 이는 만약 환자의 혈중 인슐린 수준이 너무 높다면 PI3K를 차단하는 약물들이 종양을 죽이기에 충분하지 않을 수도 있는 것을 의미한다. 2018년에 발표한 연구에서 캔틀리와 그의 동료들은 그런 의심이 옳은 것을 증명했다. 즉 인슐린을 낮추는 음식이 최소한 생쥐에게 있어서는 PI3K 억제제들의 효과를 높여주었다.

종양들은 글루코오스를 먹고 살기 때문에 글루코오스는 암과 특별히 광범한 연관성을 갖고 있다고 캔틀리는 말했다. 그러나 연구해볼 만한 다른 영양소도 많다. 이제는 글래스고 대학교의 암 생물학자인 매독스는 세린과 글리신에 대한 종양의 의존성을 계속 연구하고 있고, p53를 넘어서서 세린과 글리신 고갈이 어떻게 도움이 될 수 있을는지를 암시해줄 수 있는 암 신호의 다른 측면들을 살펴보고 있다. 다른 연구가들은 종양 세포 증식과 아스파라긴, 프롤린, 류신, 메치오닌을 포함한 여타 아미노산 간의 생화학적 연관성을 연구하고 있다. 2019년에 듀크 대학교의 로카세일과 그의 동료들은 생쥐의 경우 흔히 사용하는 1가지 암 치료제와 방사선 치료의 병용이 생쥐들이 메치오닌을 제한한 먹이를 먹을 때에는 훨씬 더 효과가 있었다고 보고했다.

세포가 아미노산을 처리하는 방법은 연구가들에게 다른 대사 과정들을 보여줄 수도 있다. 카나렉이 MIT에 있는 데이비드 사바티니의 실험실에서 박사후 연구원으로 있었을 때에 그녀는 암에 미치는 히스티딘의 영향을 연구했고 그로 인해 수십 년이 된 메토트렉세이트와 엽산에 관한 연구로 되돌아가게 되었다. 그녀는 과도한 양의 히스티딘은 암세포가 메토트렉세이트에 더 민감하도록 만드는 것을 발견했다. 그 이유는 아마도 엽산의 활동을 차단하는 히스티딘의 원투 펀치와 세포들이 히스티딘을 분해하면서 엽산 비축량을 태워버리기 때문인 듯하다. 현재 그녀의 실험실은 엽산이 정확히 어떻게, 어떤 유형의 종양에 있어서 암 대사에 영향을 미치는지, 또 음식에 히스티딘을 보충하는 것이 메토트렉세이트나 현재 개발중인 유사한 약물들을 더 효과가 있게 만들 수 있는지를 연구하고 있다.

다른 실험실들은 지질 같은 추가적인 영양소들과 식품들을 더 광범하게 살펴보고 있다. 다수의 연구는 탄수화물을 강력히 제한하면서 지방은 다량 포함하는 케톤생성 식이요법과 전체적으로 칼로리 섭취를 제한하는 식이요법이 배양용기와 생쥐 실험에서 암세포 성장과 싸우는 듯하다고 보고했다. 이는 그런 식이요법들이 글루코오스와 인슐린의 수준을 낮춰주기 때문에 그러하지만 그런 2가지 식이요법이 다른 방법으로 작용하는 듯하다고 연구가들은 추측하고 있다.

반더 하이덴의 실험실에서 박사 후 연구원으로 근무할 때 에반 리엔은 식이요법들이 차이가 나는 이유를 연구했다. 이들 식이요법이 둘 다 종양이 얻을 수 있는 글루코오스의 양을 줄여버리지만, 또 지방산을 합성하는 효소의 수준을 억제하는 것도 하이덴과 리엔은 발견했다.

그러나 이들 2가지 식이요법은 그 효소의 작용 부위를 서로 다른 방법으로 바꾸어버리는 것으로 드러났다고 리엔은 설명했다. 리엔은 지금은 반 안델 연구소에 있는 자신의 물질대사 실험실에서 이끌고 있다. 케톤생성 식이요법은 지방이 많아서 종양 세포들이 그 효소에 의존하기보다는 차라리 그냥 섭취된 지질을 사용할 수가 있다. 그러나 칼로리 제한 식이요법은 전체적으로 지질의 수준을 낮추는 경향이 있어서 종양이 그 효소에 더 의존하도록 만드는 듯하다. 따라서 이 식이요법에서는 암세포들이 지방산을 합성할 수도 없고 그들의 주변 환경에서 얻을 수도 없으므로 암세포들은 더 느리게 성장한다.

궁극적으로 어떤 식이 개입이 종양에 어떻게 영향을 미칠는지는 암의 유전적 구성에 달려있다고 리엔은 설명했다. 다른 유전자 돌연변이를 가진 다른 유전자 유형들은 같은 식이요법에 대해서 다른 방법으로 반응할 수 있다고 그는 부언 설명했다. 어떤 암을 억제하는 식이 개입이 다른 암은 더 잘 증식하도록 만들 수 있을는지도 모르고 그래서 서로 맞는 것을 찾아내기 위해서는 연구가들은 아직도 특정한 영양소들의 대사를 추동하는 근원적인 생화학에 대해 더 많은 것을 알아야 할 필요가 있다. 더욱이 식이 개입을 실험실의 생쥐로부터 인간으로 이행해서 적용하는 것은 힘든 일이다. 실험실에서 생쥐가 먹는 것을 통제하는 것은 쉬운 일이지만 사람들은 참여할 수 없거나 참여하고 싶지 않을 수도 있다. 어떤 암환자들은 이미 체중을 유지하기 위해 애를 쓰고 있고 다른 환자들은 암으로 인해 소화 문제나 다른 문제들이 있어서 먹는 음식에 제한받을 수도 있다.

대체로 환자들에게 추가로 무언가를 먹도록 요구하는 식이요법들이 환자들이 먹는 것을 제한하도록 요구하는 식이요법들보다 아마도 환자들이 따르기 더 쉬운 듯하다고 카나렉은 말했다. 그녀는 다음과 같이 덧붙여 말했다. “식품은 또 정서적인 안녕의 중요한 일부분이고 엄격한 식이요법은 어떤 사람들은 정신건강에 도움이 될 수 있지만 다른 사람들에게는 정신건강을 해칠 수가 있다. 나는 연구에 심리적인 관찰도 포함하는 것이 매우 중요하다고 생각한다. ”

치료제와 식품을 결합하여 효과를 높이는 연구 진행 중
몇 건의 임상시험은 이미 생쥐 연구의 결과를 벗어났다. 3년 전에 캔트리와 보우스덴과 매독스와 여타 연구원들은 암 치료제를 식품과 결합하면 치료제의 반응을 높일 수가 있는지를 알아보기 위해 페이트 요법(Faeth Therapeutics)이라는 회사를 설립했다. 이 회사의 이름인 Faeth는 웨일스 말로 자양물과 영양을 의미하고 이는 식품이 암 치료제의 효능을 높일 잠재력이 있는 것을 인정하는 것이다. 이 회사는 자신들이 환자들을 위해 마련한 케톤생성 식이요법이 승인된 2개의 PI3K 억제제 - 노바티스가 생산하는 것과 바이엘이 생산하는 또 다른 것 -와 페이트가 다케다 제약으로부터 면허를 받아 생산하는 제3의 PI3K 억제제의 효과를 강화할지를 테스트하고 있다. 자궁암과 전이성 유방암에 걸린 여성들을 등록시키고 있다.

보우스덴과 매독스는 또 페이트에서 생쥐를 대상으로 한 연구들에서 세린과 글리신에 특별히 의존하는 것으로 입증된 췌장암 환자들에게 표준치료와 함께 제공하는, 세린과 글리신을 배제한 특별히 조제한 식이요법을 테스트하는 임상시험을 이끌고 있다. 상이한 식품들은 아미노산의 조합이 다양하므로 어떤 식품들을 피해서 1~2개의 아미노산만 피하는 것이 불가능하지는 않겠지만 어려울 것이다. 그래서 그 대신에 참여자들은 페이트가 제작한, 단백질 즉 아미노산들이 아주 적은, 과일이나 야채 같은, 어떤 진짜 식품들을 결합한 음식을 세린과 글리신을 뺀 모든 아미노산을 함유한 특별히 조제한 셰이크와 함께 먹는다. 이건 그냥 스스로 나가서 할 수 있는 것이 아니라고 매독스는 말했다.

서던 캘리포니아 대학교의 암 생물학자인 발터 롱고를 포함한 다른 연구가들은 단식이나 시간을 제한한 식사나 칼로리와 여타 영양소를 제한하는 것과 관련이 있는 식이요법들이 암을 치료하는 약물들의 효력을 높일 수 있는지를 연구하는 임상시험들에 환자들을 등록시키고 있다. 연구가들은 종양의 생화학적 특성에 영향을 미칠 수 있는 영양소의 수가 방대한 것을 고려하면 자신들은 기본적인 생물학의 껍데기만 겨우 건드렸다고 말한다. 보우스덴은 이렇게 말했다. “효과를 발휘할 수도 있는 개입의 수가 엄청나게 많다. 만약 최초의 임상시험이 잘 진행되어 긍정적인 것이 되면 이런 접근법에 대한 열의가 엄청나게 높아질 것으로 나는 생각한다.”

참고:
(1) A. Katsnelson "Can diet change the course of cancer?" C&EN, 17 Sep 2022
(2) O. D. K. Maddocks et al., "Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells" Nature. 2013 Jan 24;493(7433):542-6. doi: 10.1038/nature11743.
(3) B. D. Hopkins et al., "Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors" Nature. 2018 Aug;560(7719):499-503. doi: 10.1038/s41586-018-0343-4.
(4) X. Gao et al., "Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism" Nature. 2019 Aug;572(7769):397-401. doi: 10.1038/s41586-019-1437-3.
(5) N. Kanarek et al., "Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity" Nature. 2018 Jul;559(7715):632-636. doi: 10.1038/s41586-018-0316-7.
(6) E. C. Lien et al., "Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth" Nature. 2021 Nov;599(7884):302-307. doi: 10.1038/s41586-021-04049-2.
(7) C. Vernieri et al., "Fasting-Mimicking Diet Is Safe and Reshapes Metabolism and Antitumor Immunity in Patients with Cancer" Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):90-107. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0030.
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