거의 30년 전, 과학자들은 열대 해역에서 발견되는 해양 무척추동물문인 선태류에서 독특한 종류의 항암 분자를 발견했다. 산화된 고리와 질소 원자의 조밀하고 매우 복잡한 매듭으로 구성된 이러한 분자의 화학 구조는 실험실에서 처음부터 다시 만드는 것을 목표로 하는 전 세계 유기 화학자들의 관심을 끌었다. 그러나 상당한 노력에도 불구하고 여전히 어려운 과제로 남아 있다. 지금까지는 그렇다. 사이언스 지에 기고한 예일대학교 화학팀은 독창적인 화학 전략과 소분자 구조 결정의 최신 기술을 결합한 접근 방식을 사용하여 처음으로 8개의 화합물을 합성하는 데 성공했다. 많은 연구 그룹이 실험실에서 이러한 분자를 재현하려고 시도했지만 구조가 너무 조밀하고 복잡하게 연결되어 있어 불가능했다.

자연에서 이 분자는 작은 촉수를 통해 물에서 먹이를 걸러내어 먹이를 먹는 작은 수생 동물인 일부 종의 선태류에서 발견된다. 전 세계 연구자들은 이형동물을 잠재적으로 가치 있는 새로운 약물 공급원으로 간주하고 있으며 이형동물에서 분리된 많은 분자가 새로운 항암제로 연구되었다. 그러나 분자의 복잡성으로 인해 추가 개발이 제한되는 경우가 많다.

Securiflustra securifrons라고 불리는 특정 종의 이형동물(bryozoa)을 조사했다. 이 연구팀은 약 10년 전부터 이러한 분자에 대해 연구했으며 당시에는 이를 재현하는 데 성공하지 못했지만 연구가 거듭되면서 구조와 화학적 반응성에 대한 통찰력을 얻었으며 이는 연구자들의 생각에 영향을 끼쳤다. 새로운 접근 방식에는 세 가지 핵심 전략 요소가 포함되었다.

첫째, 연구 팀은 공정이 끝날 때까지 인돌로 알려진 반응성 헤테로고리를 만드는 것을 피했다. 헤테로사이클릭 고리는 두 개 이상의 원소를 포함하고 있으며, 이 특정 고리는 반응성이 있어 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다.
둘째, 연구자들은 분자의 핵심 결합 중 일부를 구성하기 위해 산화적 광고리화라고 알려진 방법을 사용했다. 이러한 광고리화 중 하나는 복소환과 분자 산소의 반응과 관련이 있는데, 이는 1960년대 예일대학의 연구원 해리와서맨(Harry Wasserman)에 의해 처음 연구되었습니다.

마지막 세번째로 연구팀은 미세결정 전자 회절(MicroED) 분석을 사용하여 분자 구조를 시각화했다.

새로운 접근법의 결과는 치료 잠재력을 지닌 8개의 새로운 합성 분자이며 앞으로 더 많은 새로운 화학적 화합물이 나올 것이라는 전망이다.

예일대학교의 암센터(Yale Cancer Center)의 회원이자 예일대 의과대학에서 약리학 및 치료 방사선학 분야의 공동 연구를 맡고 있는 연구원 허존(Herzon)은 "이 분자들은 복잡한 합성 문제에 대한 나의 사랑에 바로 맞았습니다. 분자량 기준으로 볼 때, 그들은 우리 연구실에서 연구한 다른 분자에 비해 상대적으로 적습니다. 그러나 화학 반응성의 관점에서 볼 때, 그들은 우리가 지금까지 수행한 가장 큰 과제 중 일부를 제시합니다."라고 말했다.

새로운 연구의 공동 제1저자는 예일대 화학 대학원생인 브랜든 알렉산더(Brandon Alexander)와 노아버트필드(Noah Bartfield)이다. 공동 저자는 예일대 화학 대학원생인 바니 굽타(Vaani Gupta)이다.

한편 이번 연구는 국립과학재단(National Science Foundation)이 연구 자금을 지원했다.

참조:
Brandon W. Alexander, Noah M. Bartfield, Vaani Gupta, Brandon Q. Mercado, Mark Del Campo, Seth B. Herzon. An oxidative photocyclization approach to the synthesis of Securiflustra securifrons alkaloids. Science, 2024; 383 (6685): 849 DOI: 10.1126/science.adl6163