관상피내암(DCIS)은 때때로 매우 치명적인 유방암으로 진행되는 전 침습성 종양의 한 유형이다. 그리고 모든 유방암 진단의 약 25%를 차지한다. 임상의가 DCIS의 유형과 단계를 판단하기 어렵기 때문에 DCIS 환자는 종종 과잉 치료를 받을 수 있다. 이를 해결하기 위해 MIT와 ETH 취리히의 학제간 연구팀이 저렴하고 쉽게 얻을 수 있는 유방 조직 이미지에서 DCIS의 여러 단계를 식별할 수 있는 인공지능 모델을 개발했다. 이 모델은 조직 견본의 세포 상태와 배열이 DCIS 단계를 결정하는 데 중요하다는 것을 보여준다.

이러한 조직 이미지는 얻기 쉽기 때문에 연구자들은 이 종류 중 가장 큰 데이터 세트 중 하나를 구축할 수 있었고, 이를 사용하여 모델을 훈련하고 테스트했다. 연구진은 예측을 병리학자의 결론과 비교했을 때, 많은 경우 명확한 일치를 발견했다. 장래에는 이 모델이 임상의가 노동 집약적인 검사를 수행하지 않고도 보다 간단한 사례의 진단을 간소화하는 데 도움이 되는 도구로 사용될 수 있으며, DCIS가 침습적으로 될지가 불분명한 사례를 평가할 수 있는 시간을 더 많이 제공할 수 있다.

"우리는 DCIS를 진단할 때 세포의 공간적 구성을 살펴봐야 한다는 것을 이해하는 데 첫걸음을 내디뎠고, 이제 확장할 수 있는 기술을 개발했습니다. 여기서부터는 전향적 연구가 정말 필요합니다. 병원과 협력하여 이를 진료소까지 가져오는 것이 중요한 진전이 될 것입니다."라고 연구진은 말했다.

AI와 이미징의 결합
DCIS를 앓는 환자의 30~50%는 매우 침습적인 단계의 암으로 발전하지만, 연구자들은 임상의가 어떤 종양이 진행될지 알려줄 수 있는 생물학적 지표를 알지 못한다. 연구자들은 다중 염색이나 단일 세포 RNA 시퀀싱과 같은 기술을 사용하여 조직 견본에서 DCIS 단계를 결정할 수 있다. 그러나 이러한 검사는 광범위하게 시행하기에는 너무 비싸다고 연구진 중 한명인 시바샹카르(Shivashankar)가 설명한다.

이전 연구에서 이 연구자들은 크로마틴 염색이라는 저렴한 상상 기술이 훨씬 비용이 많이 드는 단일 세포 RNA 시퀀싱만큼 많은 정보를 제공할 수 있음을 보여주었다. 이번 연구에서 그들은 단일 염색법을 신중하게 설계된 기계 학습 모델과 결합하면 비용이 더 많이 드는 기술과 동일한 수준의 암 병기 정보를 제공할 수 있을 것이라는 가설을 세웠다.

먼저, 연구진은 질병의 세 가지 다른 단계에 있는 122명의 환자로부터 560개의 조직 견본 이미지를 포함하는 데이터 세트를 만들었다. 이 데이터 세트를 사용하여 조직 견본 이미지에서 각 세포의 상태 표현을 학습하는 AI 모델을 훈련시켰고, 이를 사용하여 환자의 암 단계를 추론했다. 그러나 모든 세포가 암을 나타내는 것은 아니므로 연구자들은 의미 있는 방식으로 세포를 모아야 했다.

유사한 상태의 세포 클러스터를 생성하여 DCIS의 중요한 마커인 8가지 상태를 식별하는 모델을 설계했다. 일부 세포 상태는 다른 상태보다 침습성 암을 더 잘 나타낸다. 이 모델은 조직 견본에서 각 상태의 세포 비율을 결정한다.

"하지만 암에서는 세포 조직도 변합니다. 우리는 모든 상태에 세포 비율이 있는 것만으로는 충분하지 않다는 것을 발견했습니다. 또한 세포가 어떻게 조직되어 있는지 이해해야 합니다."라고 세바샹카르는 설명한다. 연구진은 이러한 통찰력을 바탕으로 세포 상태의 비율과 배열을 고려하는 모델을 설계했고, 이를 통해 정확도가 크게 향상되었다.

"우리에게 흥미로운 점은 공간적 조직이 얼마나 중요한지 보는 것이었습니다. 이전 연구에서는 유방관에 가까운 세포가 중요하다는 것을 보여주었습니다. 하지만 어떤 세포가 어떤 다른 세포에 가까운지도 고려하는 것이 중요합니다."라고 연구진 중 한명인 신이 장(Xinyi Zhang)이 말했다.

모델의 결과를 병리학자가 평가한 견본과 비교했을 때, 많은 경우 명확한 일치가 있었다. 그렇게 명확하지 않은 경우, 모델은 병리학자가 의사 결정에 사용할 수 있는 세포 조직과 같은 조직 견본의 특징에 대한 정보를 제공할 수 있었다. 이 다목적 모델은 다른 유형의 암이나 심지어 신경퇴행성 질환에도 사용할 수 있으며, 이는 연구자들이 현재 탐구하고 있는 분야 중 하나이다.

"우리는 적절한 AI 기술을 사용하면 이 간단한 염색이 매우 강력할 수 있음을 보여주었습니다. 아직 해야 할 연구가 많이 남아 있지만, 더 많은 연구에서 세포 조직을 고려해야 합니다." 연구진 중 한명인 유러가 말했다.

이 연구는 브로드 연구소의 에릭 앤 웬디 슈미트 센터, 취리히 연방공과대학교, 폴 셰러 연구소, 스위스 국립과학재단, 미국 국립보건원, 미국 해군 연구소, MIT Jameel Machine Learning and Health 클리닉, MIT-IBM Watson AI 랩, 그리고 Simons Investigator Award의 지원으로 진행되었다.

참조:
Xinyi Zhang, Saradha Venkatachalapathy, Daniel Paysan, Paulina Schaerer, Claudio Tripodo, Caroline Uhler, G. V. Shivashankar. Unsupervised representation learning of chromatin images identifies changes in cell state and tissue organization in DCIS. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-50285-1