약물의 효과는 약물을 투여하는 시간대를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 우리 몸은 항상 정확히 동일하게 기능하지 않기 때문이다. 대신, 신체는 체내 시계가 정한 주기, 즉 일주기 리듬을 따른다. 하지만 각 개인의 일주기 리듬은 다르고 여러 요인에 따라 변하기 때문에, 약물 복용 일정을 개별 환자의 생체 시계에 맞추기는 어렵다. 샤리테 베를린 의과대학(Charité-Universitätsmedizin Berlin)의 연구원들은 특정 유방암 세포주를 기반으로 최적의 암 치료 시간을 결정하는 방법을 개발했다. 저널 Nature Communications에 이 접근 방식을 설명했다.

사람의 내부 시계는 수면과 소화와 같은 다양한 신체 기능과 대사 과정의 리듬을 설정한다. 하지만 장기만이 하루 중 시간에 따라 더 많이 또는 덜 활동적인 것은 아니다. 개별 세포도 사람의 생체 시계가 정한 주기를 따르므로 하루 중 외부 영향에 다르게 반응한다. 이는 암을 치료하기 위해 시행하는 화학 요법에 매우 중요하다. 이전 연구에 따르면 화학 요법은 종양 세포가 분열할 때 가장 효과적이다. 하지만 이 발견은 지금까지 임상 치료에 거의 사용되지 않았다.

샤리테 종합 암 센터(CCCC)의 아드리안 엔리케 그라나다 박사가 이끄는 샤리테의 학제간 팀은 이 격차를 메우기 위해 나섰다. 팀은 종양의 개별적인 일주기 리듬을 기반으로 약물을 투여할 최적의 시기를 찾기 시작했다.

연구진은 삼중 음성 유방암 환자의 세포를 배양하여 투여된 약물에 하루 중 다른 시간에 어떻게 반응하는지 관찰했다. 삼중 음성 유방암은 매우 공격적인 유방암으로, 효과적인 치료법이 거의 없다. 살아있는 세포를 지속해서 모니터링하는 방법인 라이브 이미징과 복잡한 데이터 분석 기술을 사용하여 이러한 암세포의 일주기 리듬, 성장 주기 및 약물 반응을 자세히 모니터링하고 평가했다.

이런 식으로 연구자들은 암세포가 약물 기반 치료에 가장 잘 반응하는 하루 중 특정 시간대를 파악했다. 예를 들어, 항암제 5-플루오로우라실(5-FU)은 오전 8시에서 10시 사이에 특정 암 세포주에 대해 최대 효능을 보였다. 여기서 중요한 측면은 특정 세포 및 유전적 요인이다. 과학자들은 심지어 특정 약물의 일주기 효과에 핵심적인 유전자가 무엇인지 파악할 수 있었다. 연구진은 이것을 '핵심 시계 유전자'라고 이름지었다.

이 접근법은 다양한 유형의 암세포가 다양한 시간에 다양한 약물에 어떻게 반응하는지 보여주는 자세한 프로필을 만드는 데 사용할 수 있다. 그라나다 박사는 "이것은 가장 효과적인 약물 조합을 식별하는 데 도움 될 수 있습니다. 전반적으로, 우리의 연구 결과는 개별적인 일주기 리듬에 기반한 개인화된 치료 계획이 암 치료의 효능을 상당히 개선할 수 있음을 나타냅니다."라고 결론지었습니다. 게다가 바람직하지 않은 부작용도 줄일 수 있다.

이러한 결과가 곧 임상 실무에 기여하려면 더 많은 환자 그룹을 대상으로 한 연구에서 결과를 검증해야 한다. 또한 치료 시간을 더욱 최적화하고 새로운 치료 목표를 찾기 위해 약물 민감성에 대한 일주기 영향의 분자적 메커니즘에 대한 연구가 필요하다.

연구팀은 아힘 크라머 교수가 이끄는 샤리테의 시간생물학과와 긴밀히 협력하여 세포의 생물학적 시계에 대한 복잡한 시계열 데이터를 수집했다. 데이터 분석은 베를린 훔볼트 대학교 이론생물학 연구소의 한스페터 헤르젤 교수와 룩셈부르크 대학교의 토마스 자우터 교수가 이끄는 작업 그룹과 협력하여 만들어졌다. 이 연구에 대한 자금 지원 출처에는 독일 연방 교육 연구부(BMBF)와 독일 연구 재단(DFG)이 포함되었다.

참조:
Carolin Ector, Christoph Schmal, Jeff Didier, Sébastien De Landtsheer, Anna-Marie Finger, Francesca Müller-Marquardt, Johannes H. Schulte, Thomas Sauter, Ulrich Keilholz, Hanspeter Herzel, Achim Kramer, Adrián E. Granada. Time-of-day effects of cancer drugs revealed by high-throughput deep phenotyping. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-51611-3