어린 시절에 시력을 많이 잃게 하는 희귀 유전 질환을 앓고 있는 사람들의 시력은 유전적 돌연변이를 치료하는 치료를 받은 후 100배나 좋아졌다. 랜샛(The Lancet)에 발표된 임상 시험을 공동으로 이끈 University of Pennsylvania의 Perelman School of Medicine의 연구원에 따르면, 일부 환자는 최고 용량의 치료를 받은 후 시력이 좋아졌다.

"그 10,000배의 개선은 환자가 치료 전에는 밝은 실내조명이 있어도 제대로 볼 수 없었지만, 치료 후 달빛이 비치는 야외에서 주변을 볼 수 있는 것과 같습니다. 어떤 환자는 처음으로 모닥불의 빛으로만 자정에 야외에서 길을 찾을 수 있다고 보고했습니다."라고 연구의 주 저자이자 안과 연구 교수이자 유전성 망막 변성 연구소(Center for Hereditary Retin Degenerations)의 공동 책임자인 아르투르 시데지안(Artur Cideciyan)박사가 말했다.

1/2상 시험에는 소아 환자 3명을 포함하여 총 15명이 참여했다. 각 환자는 시력에 필수적인 단백질을 생성하는 데 반드시 필요한 GUCY2D 유전자의 돌연변이로 인해 Leber 선천성 흑내장을 앓고 있었다. 전 세계적으로 10만 명 미만에게 영향을 미치고 LCA1로 약칭되는 이 특정 질환은 유아기부터 상당한 양의 시력 상실을 유발한다.

모든 피험자는 시력이 심각하게 손상되었으며, 최상의 시력 측정치는 20/80과 같거나 그보다 나빴다. 즉, 정상적인 시력을 가진 사람이 80피트 떨어진 곳에서 물체를 선명하게 볼 수 있다면, 이 환자들은 물체를 보기 위해 최소 20피트까지 움직여야 한다. 안경은 눈의 광학적 초점 능력의 이상을 교정하기 때문에 이 환자들에게 제한적인 이점을 제공하며, LCA1과 같은 유전적 망막 질환과 같은 시력 상실의 의학적 원인을 해결할 수 없다.

이 시험은 AAV5 미생물에서 변형하여 망막 아래에 수술적으로 주입한 유전자 치료제 ATSN-101의 다양한 복용량 수준을 테스트했다. 연구의 첫 번째 부분에서는 성인 3명으로 구성된 코호트가 각각 낮음, 중간, 높음의 세 가지 다른 복용량 중 하나를 투여받았다. 다음 코호트의 복용량을 늘리기 전에 복용량이 안전한지 확인하기 위해 각 복용량 수준을 평가했다. 연구의 두 번째 단계에서는 이전 코호트의 안전성 검토 후 성인 코호트 3명과 소아 코호트 3명에게만 높은 복용량 수준을 투여했다.

치료가 적용된 후, 종종 첫 달 이내에 개선이 빠르게 나타났고 최소 12개월 동안 지속되었다. 참여 환자에 대한 관찰도 진행 중이다. 다양한 수준의 빛에서 이동성 코스를 탐색하도록 테스트한 6명의 고용량 환자 중 3명이 가능한 최대 점수를 달성했다. 다른 테스트에서는 시력 검사표를 사용하거나 어두운 환경에서 환자가 인지하는 가장 희미한 빛의 번쩍임을 측정했다. 그러고 나서 최대 용량을 투여받은 9명의 환자 중 2명의 시력이 10,000배나 향상되었다.

"이전에 LCA1에서 큰 시력 개선 잠재력을 예측했지만, 수십 년간 실명한 환자의 광수용체가 치료에 얼마나 수용적일지 몰랐습니다. 유전자 치료가 극적으로 효과적일 수 있음을 보여주는 성공적인 다중 센터 시험을 보는 것은 매우 만족스럽습니다."라고 연구원 시데지안(Cideciyan)이 말했다.

주로 이 연구는 유전자 치료의 안전성과 다양한 복용량을 알아보고자 했다. 연구자들은 일부 환자에게 부작용이 있음을 발견했지만, 압도적 수치로 대부분 수술 과정 자체와 관련이 있었다. 가장 흔한 부작용은 결막 출혈로, 눈의 맑은 표면 아래에 있는 작은 혈관이 터지는 것이며 이는 치유할 수 있는 부분이다. 두 명의 환자는 눈 염증이 있었지만, 스테로이드를 투여하여 역전되었다. 연구 약물과 관련한 심각한 부작용은 없었다.

이 연구는 펜실베이니아 대학에서 다른 형태의 LCA를 가진 환자의 시력을 회복하는 또 다른 성공적인 안과 시험에 이어 이루어졌다. 2024년 초에 CRISPR-Cas9 유전자 편집은 CEP290 유전자의 돌연변이와 관련된 LCA를 가진 많은 환자의 시력을 개선하는 데 사용되었다. 새로운 논문의 공동 저자 중 한 명인 토마스 S. 알레만, MD, Irene Heinz-Given 및 John LaPorte 안과 연구 교수이자 유전성 망막 변성 연구소의 시데지안과 공동 책임자가 주도한 이 연구는 유사한 테스트를 사용했으며 어린이가 유전자 편집 작업에 참여한 것은 처음이었다.

"최근 임상 시험에서 성공한 치료와 이전의 경험은 유전성 망막 변성으로 인한 유아 실명의 약 20%에 대한 실행 가능한 치료법에 대한 희망을 가져다줍니다. 이제 안전성이 확인되면 치료법을 완성하고 이러한 상태의 초기 증상을 치료하는 데 중점을 두고 있습니다. 우리는 유사한 접근 방식이 다른 형태의 선천성 망막 실명에서도 똑같이 긍정적인 결과로 이어지기를 바랍니다."라고 연구원 알르만(Aleman)은 말했다.

앞으로 이 실험적 의약품의 임상적 사용을 승인하려면 또 다른 시험이 필요한데, 이 시험에서는 참가자가 치료 용량에 무작위로 배정되고 환자와 시험을 조사하는 사람 모두 누가 무엇을 투여받는지 알지 못한다. 이를 통해 결과에 대한 가능한 편향을 피할 수 있다.

참조:
Paul Yang, Laura P Pardon, Allen C Ho, Andreas K Lauer, Dan Yoon, Shannon E Boye, Sanford L Boye, Alejandro J Roman, Vivian Wu, Alexandra V Garafalo, Alexander Sumaroka, Malgorzata Swider, Iryna Viarbitskaya, Tomas S Aleman, Mark E Pennesi, Christine N Kay, Kenji P Fujita, Artur V Cideciyan. Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study. The Lancet, 2024; 404 (10456): 962 DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01447-8