교모세포종은 현재 치료 불가능하며 특히 공격적인 뇌종양이다. 의사는 수술, 방사선 치료, 화학 요법 또는 외과적 개입을 통해 환자의 기대 수명을 연장할 수 있다. 그러나 환자의 약 절반은 진단 후 12개월 이내에 사망한다. 더구나 뇌종양에 효과적인 약물은 찾기 어렵다. 많은 암 치료 약물이 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 도달할 수 없기 때문이다. 이는 가능한 치료법의 선택을 제한한다. 따라서 신경 종양학자는 뇌에 도달하여 종양을 제거할 수 있는 더 나은 약물을 찾기 위해 얼마 동안 집중적으로 연구해 왔다.

ETH 취리히의 베렌트 스나이더 교수가 이끄는 연구자들은 이제 적어도 실험실에서는 신경교종을 효과적으로 퇴치하는 물질을 발견했다. 바로 보르티옥세틴이라는 항우울제이다. 과학자들은 이미 미국 FDA와 Swissmedic과 같은 기관에서 승인받은 이 저렴한 약물이 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다는 것을 알고 있다.

연구의 주저자인 이소현(Sohyon Lee)을 비롯한 연구자들이 지난 몇 년 동안 ETH Zurich에서 개발한 특별한 스크리닝 플랫폼 약리학을 사용하여 이를 발견했다. 연구 결과는 최근 저널 네이처 메디슨(Nature Medicine)에 게재되었다. 이 연구에서 ETH Zurich 연구자들은 다양한 병원의 동료들, 특히 University Hospital Zurich(USZ)의 신경학자 미하일 웰러(Michael Weller)와 토비스 웨이스(Tobias Weiss)의 지휘를 받는 그룹과 긴밀히 협력했다.

수백 가지 물질을 동시에 테스트
약리학을 통해 ETH 취리히 연구자들은 인간 암 조직의 살아있는 세포에서 수백 가지 활성 물질을 동시에 테스트할 수 있다. 그들의 연구는 주로 항우울제, 파킨슨병 치료제, 항정신병제와 같이 혈액-뇌 장벽을 통과하는 신경 활성 물질에 초점을 맞추었다. 연구팀은 총 40명 환자의 종양 조직에서 최대 130가지의 다른 작용제를 테스트했다.

연구자들은 어떤 물질이 암세포에 영향을 미치는지 확인하기 위해 영상 기술과 컴퓨터 분석을 사용했다. 이전에 스나이더(Snijder)와 그의 팀은 약리학 플랫폼을 혈액암 분석만 이용했고, 여기에서 치료 옵션을 도출했다. 신경교종은 기존 약물을 새로운 목적으로 사용하기 위해 이 방법을 사용하여 체계적으로 조사한 최초의 고형 종양이다.

스크리닝을 위해 이소현 연구자는 University Hospital Zurich에서 최근 수술을 받은 환자의 신선한 암 조직을 분석했다. 그런 다음 ETH Zurich 연구자들은 실험실에서 이 조직을 처리하여 약리학 플랫폼에서 스크리닝(선별검사)을했다. 이틀 후 연구자들은 어떤 약제가 암세포에 효과가 있었고 어떤 약제가 효과가 없었는지 보여주는 결과를 얻었다.

항우울제는 놀라울 정도로 효과적
결과는 테스트 된 항우울제 중 일부가 종양 세포에 대해 예상치 못하게 효과적이라는 것을 분명히 보여주었지만, 그게 전부가 아니었다. 이러한 약물은 신경 전구 세포에 중요하지만 세포 분열을 억제하는 신호 전달 연쇄 반응을 빠르게 촉발했을 때 특히 효과적이었다. 그리고 보르티옥세틴이 가장 효과적인 항우울제임이 입증되었다. ETH 취리히 연구원들은 또한 컴퓨터 모델을 사용하여 100만 개가 넘는 물질을 신경교종에 대한 효과성을 테스트했다. 그들은 뉴런과 암세포의 공동 신호 전달 계단이 결정적인 역할을 하며 일부 신경 활성 약물은 효과가 있고 다른 약물은 효과가 없는 이유를 설명한다.

마지막 단계에서, 취리히 대학 병원의 연구자들은 신경교종이 있는 쥐에게 보르티옥세틴을 시험했다. 이 약물은 또한 이러한 시험에서 좋은 효능을 보였으며, 특히 현재의 표준 치료와 병용했을 때 더욱 그러했다. ETH 취리히와 USZ 연구자 그룹은 현재 두 가지 임상 시험을 준비하고 있다. 한 시험에서 신경교종 환자는 표준 치료(수술, 화학 요법, 방사선 치료)에 더해 보르티옥세틴으로 치료한다. 다른 시험에서 환자는 개인화된 약물 선택을 받게 되며, 연구자들은 약리학 플랫폼을 사용하여 각 개인에 대해 이를 결정한다.

널리 구할 수 있고 저렴한 약물
"보르티옥세틴의 장점은 안전하고 비용 효율적이라는 것입니다. 이 약물은 이미 승인되었으므로 복잡한 승인 절차를 거칠 필요가 없으며 곧 이 치명적인 뇌종양에 대한 표준 치료법을 보완할 수 있습니다." 취리히 대학 병원의 교수이자 신경과 부서장이며 Nature Medicine에 게재된 연구의 공동 저자인 마이클 웰러가 말했다. 그는 종양학자들이 곧 이를 사용할 수 있기를 바라고 있다.

그러나 그는 환자와 그 가족에게 보르티옥세틴을 직접 구매하여 의학적 감독 없이 복용하지 말라고 경고한다. 아직 이 약이 인간에게 효과가 있는지, 종양과 싸우는 데 필요한 복용량이 얼마인지 알지 못하기 때문에 임상 시험이 필요하다. 자가 투약은 헤아릴 수 없는 위험이 될 것이다. 스나이더 역시 신경교종에 항우울제를 서둘러 사용하는 것에 대해 경고한다. 지금까지 세포 배양과 생쥐에서만 효과가 입증되었기 때문이다.

그런데도 그는 이 연구가 이상적인 결과를 달성했다고 믿는다. 연구자들은 이 끔찍한 종양으로 시작해서 그것에 맞서 싸우는 기존 약물을 찾았다. 그 약물이 어떻게 그리고 왜 작용하는지 보여주고, 곧 환자들을 대상으로 테스트할 수 있을 것다. 보르티옥세틴이 효과가 있는 것으로 판명된다면, 이것은 최근 수십 년 동안 처음으로 활성 물질이 신경교종 치료를 개선하는 것으로 밝혀진 것이다.

참조:
Sohyon Lee, Tobias Weiss, Marcel Bühler, Julien Mena, Zuzanna Lottenbach, Rebekka Wegmann, Miaomiao Sun, Michel Bihl, Bartłomiej Augustynek, Sven P. Baumann, Sandra Goetze, Audrey van Drogen, Patrick G. A. Pedrioli, David Penton, Yasmin Festl, Alicia Buck, Daniel Kirschenbaum, Anna M. Zeitlberger, Marian C. Neidert, Flavio Vasella, Elisabeth J. Rushing, Bernd Wollscheid, Matthias A. Hediger, Michael Weller, Berend Snijder. High-throughput identification of repurposable neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma activity. Nature Medicine, 2024; DOI: 10.1038/s41591-024-03224-y