면역 세포는 Toll 유사 수용체 또는 줄여서 TLR이라고 알려진 특수 센서를 사용하여 냄새 맡는 개처럼 감염을 감지할 수 있다. 하지만 어떤 신호가 TLR을 활성화하고, 이 활성화의 규모와 특성과 감지되는 물질 간의 관계는 무엇일까? 최근 연구에서 본 대학교와 본 대학교 병원(UKB)의 연구자들은 혁신적인 방법을 사용하여 이러한 질문에 답을 구했다. 그들이 취한 접근 방식은 감염성 질환, 암, 당뇨병 또는 치매에 맞서기 위한 약물 검색을 가속하는 데 도움이 될 수 있다. 그들의 연구 결과는 저널 Nature Communications에 게재되었다.

TLR은 우리 세포, 특히 점막과 면역 체계의 세포 표면에서 대량으로 발견된다. 이들은 코의 후각 수용체처럼 작동하여 특정 화학 신호를 만나면 활성화된다. 이들이 유발하는 경보는 세포 내부에서 일련의 반응을 시작한다. 예를 들어 청소 세포가 박테리아를 탐지하면 삼키고 소화하여 식세포작용이라고 알려진 과정을 시작하는 반면, 다른 면역 세포는 증원을 요청하고 염증을 유발하는 특수 메신저를 방출한다.

위험 신호에 의해 활성화되는 TLR
TLR은 여러 그룹이 있으며, 각각은 서로 다른 냄새에 반응한다. "이것들은 진화 과정에서 중요한 위험 신호로 결정화된 분자입니다." 본 대학의 약학 연구소의 귄터 바인들 교수의 설명이다. 그중에는 박테리아 세포벽의 필수 부분을 형성하는 리포폴리사카라이드(LPS)가 있다.

"아직 많은 경우 우리가 확실히 알지 못하는 것은 감지된 신호에 의해 어떤 반응이 유발되는지입니다. 예를 들어, 서로 다른 분자가 같은 TLR을 자극하지만 서로 다른 반응을 유발할 가능성이 매우 높습니다." 학제간 연구 분야(TRA)인 "Life & Health"와 "Sustainable Futures"의 멤버인 윈들이 말했다.

연구자들은 보통 분자를 다른 색으로 표시하여 이 질문에 답하려고 시도하는데, 예를 들어 수용체가 특정 신호 전달 경로를 켜고 이 분자들이 중요한 역할을 하는 시점을 알려준다. 하지만 이 방법은 매우 긴 시간이 걸리고 힘들며 관찰자가 이미 신호 전달 경로에 대해 잘 알고 있어야 한다.

"대신, 우리는 색상 코딩이 필요 없는 다른 기술을 시험해 보았고, 다른 수용체가 어떻게 작동하는지 밝히는 데 이미 성공적으로 사용되었습니다. 이제 처음으로 이 방법을 사용하여 TLR을 연구했습니다." 윈들의 말이다. 이 과정은 세포가 신호 분자와 접촉하면 형태를 바꾸는 경향이 있다는 사실에 기반을 두고 있다. 예를 들어, 박테리아를 삼키거나 감염된 조직으로 변형되도록 준비하기 위해서이다.

TLR 활성화를 가시화하기 위해 파장 변경
이러한 형태의 변화는 세포를 특수 코팅된 투명판 위에 놓고 아래에서 광대역 광원을 비추면 매우 쉽게 볼 수 있다. 빛 스펙트럼의 특정 영역(파장)은 빛이 코팅과 만나는 곳에서 반사된다. 특히 어떤 영역은 세포 내부에서 진행되는 프로세스와 변화에 따라 달라진다.

"우리는 반사 파장의 변화가 신호 분자를 첨가한 후 불과 몇 분 만에 시작된다는 것을 증명할 수 있었습니다. 또한 세포를 E. coli 와 Salmonella lipopolysaccharides와 접촉시켰습니다. 세포벽의 두 구성 요소가 모두 동일한 TLR을 자극하지만, E. coli LPS를 도입한 후와 Salmonella 대응물을 첨가한 후의 반사 스펙트럼은 다른 방식으로 바뀌었습니다." 윈들의 동료 재니 홀즈(Janine Holze)박사의 말이다. 이는 동일한 수용체가 다른 분자에 의해 다른 방식으로 활성화된 다음 신호에 따라 특정 반응을 유발한다는 것을 시사한다.

윈들은 "이 방법은 수용체가 어떻게 작동하는지에 대한 이전보다 훨씬 더 미묘한 설명을 허용할 뿐만 아니라 매우 구체적인 작용 프로필을 가진 잠재적 약물에 대한 검색을 단순화합니다."라고 말한다. 가능한 용도에는 신체의 자체 방어력이 암세포와 더 효과적으로 싸울 수 있도록 면역 반응을 강화하는 것이 포함된다. 반면에 당뇨병, 류머티즘 또는 알츠하이머와 같은 질병의 경우 건강한 조직을 손상할 수 있는 면역 반응의 특정 측면을 약화하는 것이 목표이며, 새로운 방법은 연구자들이 이 목표를 향해 한 걸음 더 나아갈 수 있도록 할 것이다.

이 연구는 독일 연구 재단(DFG)의 자금 지원을 받았다.

참조:
Janine Holze, Felicitas Lauber, Sofía Soler, Evi Kostenis, Günther Weindl. Label-free biosensor assay decodes the dynamics of Toll-like receptor signaling. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-53770-9