브리티시 컬럼비아 대학(UBC), BC 암 센터, 하버드 의대, 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(MSK)의 연구원들은 건강한 여성의 세포에 나타나는 암과 유사한 돌연변이인 유방암의 초기 유전적 기원을 정확히 밝혀냈다. 새로운 연구에서 국제 협력자들은 암이 없는 여성의 48,000개 이상의 개별 유방 세포의 유전체를 분석했으며, 단일 세포의 유전자를 디코딩하는 새로운 기술을 사용했다. 대부분 세포가 정상으로 보였지만, 거의 모든 여성이 소수의 유방 세포(약 3%)를 보유하고 있었으며, 이 세포는 일반적으로 암이 관련된 유전적 변형을 나타내고 있었다. 최근 Nature Genetics에 발표된 연구 결과에 따르면 이러한 드문 유전적 이상은 유방암 발병으로 이어질 수 있는 일련의 사건에서 가장 초기 단계일 수 있다고 한다.

"완벽하게 건강한 여성의 세포에서 암과 유사한 돌연변이가 조용하고 낮은 수준으로 일어나는 것을 보는 것은 놀라운 일입니다. 그 자체로는 해가 없지만, 이러한 변화는 유방암의 기본 구성 요소가 될 수 있습니다. 이러한 돌연변이가 어떻게 발생하고 축적되는지에 대한 추가 연구를 통해 우리는 잠재적으로 생명을 구하는 새로운 예방 전략, 치료적 접근 방식과 조기 발견 경로를 개발할 수 있습니다." UBC 의대의 병리학 및 검사실 의학교수이자 BC 암의 저명한 과학자, 분자 종양학 캐나다 연구 의장인 수석 저자 사무엘(Samuel Aparicio) 박사의 말이다.

복제 세포의 수치 변화와 함께 돌연변이 DNA는 큰 부분의 복제 또는 손실을 수반한다. 대부분 경우 신체의 자연적인 DNA 복구 메커니즘이 이러한 변화를 교정한다. 그러나 신체가 이러한 변화를 감지하지 못하거나 복구를 시작하지 못하면 돌연변이가 축적되어 시간이 지남에 따라 암으로 이어질 수 있다.

이 연구를 위해 연구자들은 정상 조직에서 복제 수 변화의 유병률을 이해하려고 노력했다. UBC와 BC Cancer의 연구자들이 개발한 DLP+라고 알려진 고급 단일 세포 유전자 분석 기술을 사용하여 28명의 여성으로부터 수만 개의 유방 세포를 검사했다. 연구 대상 여성 대부분에서 유전적 변형이 매우 낮은 수준으로 검출되었지만, 이는 모유가 유방을 통해 흐르는 소엽 관을 따라 늘어선 루멘 세포에서만 검출되었고, 관련 수축 세포에서는 검출되지 않았다.

"루멘 세포가 모든 주요 유방암의 기원 세포로 여겨지기 때문에 이러한 유전적 변형이 루멘 세포에 특별히 축적된다는 사실은 이런 변형이 세포를 암 발병에 대한 준비 또는 소인으로 만들 수 있다는 가설을 추가로 뒷받침합니다. 이 연구는 유방암 발병의 가장 초기 사건을 이해하려는 과학자로서의 집단적 탐구에서 중요한 단계입니다. 이러한 통찰력은 암 위험이 큰 사람들을 위한 새롭고 더 효과적인 예방 및 모니터링 전략을 설계하려는 우리의 노력에 정보를 제공할 수 있습니다." 공동 수석 저자인 하버드 의대 세포 생물학 교수인 조안 브뤼게 박사의 말이다.

돌연 변이된 세포의 대부분은 단지 하나 또는 두 개의 복제 번호 변형만 포함하고 있으며, 암을 형성하려면 여러 개의 돌연변이가 필요하다는 것으로 알려져 있다. 그러나 BRCA1 및 BRCA2의 고위험 유전적 변형을 지닌 일부 여성에서 연구자들은 이러한 큰 유전적 변화 중 여섯 개 이상을 품고 있는 세포의 몇 가지 "극단적인" 사례를 관찰했다. 이런 극단적인 세포는 암 발달 과정에서 한 단계 더 나아간 것일 수 있으며, 고위험 개인에게서 정상 세포가 암과 유사한 세포로 진행되는 잠재적인 경로가 있음을 시사한다.

"이 현상을 연구하기 위해 우리는 원래 암에서 게놈 불안정성을 연구하기 위해 개발된 방법을 사용하여 단일 세포 수준에서 복제 수 변화에 대한 포괄적인 관점을 제공했습니다. 저희의 계산적 접근 방식은 표준 시퀀싱 분석으로는 볼 수 없는 이러한 드문 사건을 식별하고 분석할 수 있게 해주었습니다." MSK의 계산 종양학 Nicholls-Biondi Chair이자 계산 종양학 책임자인 소랩(Sohrab Shah) 박사의 말이다.

연구자들은 이 연구가 유방암 발병의 본질에 대한 중요한 새로운 의문을 제기한다고 말하는데, 여기에는 돌연변이가 어떻게 축적되고 어떤 시간 척도에 걸쳐 축적되는지, 그리고 왜 돌연변이가 루멘 세포에서만 발생하는지가 포함된다. 또한 다른 장기의 사본 번호 변화를 조사하면 다른 형태의 암이 어떻게 발병하고 진행되는지, 그리고 그 근저에 있는 위험 요인을 밝혀낼 수 있다고 제안한다. 이러한 질문에 답하면 암 위험에 대한 이해와 고위험군에서 암을 더 잘 탐지하고 관리하는 방법을 더욱 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있다.

이 연구의 첫 번째 저자로는 Aparicio 연구실에서 단일 세포 게놈 시퀀싱을 이끈 Vinci Au, Brugge 연구실에서 세포 분리를 이끈 Michael Oliphant 박사, Shah 연구실에서 계산 게놈 분석을 이끈 Marc Williams 박사가 있다.

이 연구는 그레이 재단, 미국 국립 암 연구소, BC 암 재단, 할보르센 계산 종양학 센터의 지원을 받았다.

참조:
Marc J. Williams, Michael U. J. Oliphant, Vinci Au, Cathy Liu, Caroline Baril, Ciara O’Flanagan, Daniel Lai, Sean Beatty, Michael Van Vliet, Jacky CH Yiu, Lauren O’Connor, Walter L. Goh, Alicia Pollaci, Adam C. Weiner, Diljot Grewal, Andrew McPherson, Klarisa Norton, McKenna Moore, Vikas Prabhakar, Shailesh Agarwal, Judy E. Garber, Deborah A. Dillon, Sohrab P. Shah, Joan S. Brugge, Samuel Aparicio. Luminal breast epithelial cells of BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and noncarriers harbor common breast cancer copy number alterations. Nature Genetics, 2024; DOI: 10.1038/s41588-024-01988-0