펜실베이니아 대학의 페렐먼 의대 연구자들이 실시한 전임상 연구에서 수십 년 된 항암 전략에 새로운 변화를 가한 것이 여러 암 유형에 대한 강력한 효과를 보였다. 작은 세포 외 소포(sEV)라고 하는 캡슐을 사용하는 실험적 접근 방식은 혁신적인 새로운 유형의 면역 요법을 제공할 수 있으며, 더욱 진보된 개발 및 테스트로 나아갈 준비가 되었다.

사이언스 어드밴시스(Science Advances)에서 연구자들은 실험실에서 인간 세포로부터 조작된 sEV를 사용하여 많은 종양 세포가 가지고 있는 DR5(죽음 수용체5)라는 세포 표면 수용체를 표적으로 삼는 방법을 설명한다. 활성화되면 DR5는 세포 사멸이라는 자기 파괴 과정을 통해 이러한 세포의 죽음을 유발할 수 있다. 연구자들은 20년 이상 성공적인 DR5 표적 암 치료법을 개발하기 위해 노력해 왔다. DR5를 표적으로 삼기 위해 조작된 sEV를 사용하는 새로운 접근 방식은 선도적인 DR5 표적 전략으로 간주하여 온 DR5 표적 항체보다 성능이 우수했다. sEV는 실험실 접시 테스트에서 여러 암세포 유형을 효율적으로 사멸하였고 마우스 모델에서 종양 성장을 차단하여 DR5 표적 항체보다 훨씬 더 긴 생존을 가능하게 했다.

"이 새로운 전략은 이전의 DR5 표적 전략 및 기타 항암 면역 요법에 비해 여러 가지 이점이 있으며, 이러한 고무적인 전임상 결과 이후, 우리는 인간 임상 시험을 위해 이를 더욱 개발하고 있습니다. 우리는 많은 환자가 암 면역 요법의 발전으로 혜택을 입었지만, 아직 해야 할 일이 많다는 것을 알고 있습니다. 이것이 세포 요법, 특히 흑색종과 같은 고형 종양 암에 대한 새로운 전략을 모색하는 동기입니다. 현재 면역 요법은 환자의 약 절반에게만 효과가 있습니다." 펜실베이니아 의대 Abramson Cancer Center의 병리학 및 검사실 의학교수이자 Tara Miller Melanoma Center의 일원인 수석 저자 샤오웨이 조기 쉬(Xiaowei "George" Xu)박사가 말했다.

DR5를 타겟팅하는 더 나은 방법
DR5 사멸 수용체는 적어도 부분적으로 악성이고 손상된 세포를 파괴하기 위해 진화한 것으로 보인다. DR5는 암 치료에 매력적인 표적처럼 보였지만, 지금까지 개발된 표적은 종양 성장을 제어하는 ​​데 성공적이지 못했다. Xu와 그의 팀은 DR5를 표적으로 삼기 위해 세포 외 소포를 사용했는데, 이 나노 크기의 캡슐은 T 세포보다 약 백만 배 작으며 사실상 모든 세포에서 자연적으로 생성되고 분비된다. 세포 외 소포는 주변 세포에 메시지를 전달할 수 있는 분자를 운반한다.

이 응용 프로그램을 위해, 팀은 암과 싸우는 역할을 자주 하는 면역 세포 유형인 자연 살해(NK) 세포가 만든 sEV를 사용했다. NK 유래 sEV는 종양에 침투하는 데 효과적이며 일반적으로 종양 세포에 독성이 있는 분자를 포함한다. Xu와 그의 팀은 NK sEV를 DR5에 강하게 결합하고 활성화하는 항체 단편을 갖도록 설계했다.

실험실 접시 실험에서 sEV는 DR5로 이동하여 결합하고 흑색종, 간암 및 난소암 세포를 포함하여 DR5 발현 수준이 높은 암세포 유형을 빠르게 소멸시켰다. 흑색종, 유방암 및 간암의 마우스 모델을 사용한 실험에서 sEV는 종양 성장을 강력하게 억제하고 생존 기간을 연장했다.

종양 면역 억제 역전
쉬와 그의 팀은 실험에서 sEV가 다른 항종양 펀치를 가한다는 것을 관찰했다. 그들은 암 관련 섬유아세포와 골수 유래 억제 세포라고 하는 다른 DR5 발현 세포를 공격했다. 종양은 이를 사용하여 주변에 면역 억제 환경을 만든다. sEV는 또한 T 세포를 자극하여 항암 면역 활성화에 또 다른 활력을 불어넣었다. 전반적으로 sEV가 면역 억제 환경을 방해하는 것으로 보이는 것은 적대적인 종양 미세 환경이 많은 형태의 면역 요법에 도전이 되는 고형 종양에서 성공할 수 있음을 시사한다.

쉬 박사는 sEV는 비교적 쉽게 제조하고 보관할 수 있기 때문에 모든 환자에게 투여할 수 있는 잠재적인 "기성품" 치료법이며 다른 개인화 세포 치료법과 달리 각 환자로부터 세포를 회수할 필요가 없다고 언급했다. 다음으로, 연구팀은 임상 등급 sEV 생산을 확대하기 위해 제조 공정을 개선하고, 인체 임상 시험을 준비하기 위한 안전 연구를 수행할 계획이다.

참조:
Yeye Guo, Huaishan Wang, Shujing Liu, Xiaogang Zhang, Xingyue Zhu, Lili Huang, Wenqun Zhong, Lei Guan, Yeqing Chen, Min Xiao, Lingling Ou, Jingbo Yang, Xiang Chen, Alexander C. Huang, Tara Mitchell, Ravi Amaravadi, Giorgos Karakousis, John Miura, Lynn Schuchter, Ahron Flowers, Qiuxian Zheng, Haiwei Mou, Phyllis Gimotty, Meenhard Herlyn, Wei Guo, Xiaowei Xu. Engineered extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells. Science Advances, 2025; 11 (3) DOI: 10.1126/sciadv.adp9009