노스캐롤라이나 대학교 라인버거 종합 암 센터의 전임상 연구 결과에 따르면 암과 싸우기 위해 더욱 강력한 면역 체계 CAR-T(키메라 항원 수용체-T 세포)를 생성하는 데 사용할 수 있는 세 가지 약물 칵테일이 확인되었다. 이 발견은 임상적 사용을 위한 CAR-T 세포 생산을 개선하는 데 상당한 영향을 미칠 수 있다.

CAR-T 세포 면역 요법은 환자의 면역 체계 T 세포를 채취하여 실험실에서 유전적으로 재조작하여 환자에게 재주입할 때 암세포 표면의 표적을 인식하도록 하는 것을 포함한다. 특정 유형의 CAR-T 세포로 치료받은 환자는 암에 대해 상당한 반응을 보일 수 있으며, 특히 재조작된 세포에 T-메모리 줄기세포(T SCM)로 식별된 면역 세포의 하위 집합이 포함되어 있을 때 더욱 그렇다.

연구 결과는 지난 1월 8일 네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)에 게재되었다.
"재주입을 위해 실험실에서 생산된 CAR-T 세포는 환자마다 매우 다를 수 있으며, 최종 제품에 특정 유형의 세포가 없으면 이러한 세포의 장기 지속 능력이 크게 떨어질 수 있습니다. 저희 연구는 리엔지니어링 과정에서 확인한 약물을 추가하면 장기 지속성을 담당하는 중요한 세포 하위 집합을 보존할 수 있음을 보여줍니다."UNC 의대의 미생물학 및 면역학 교수이자 UNC Lineberger 면역학 연구 프로그램의 공동 책임자인 잔피에트로 도티(Gianpietro Dotti) 박사의 말이다.

Dotti와 Yang Xu, PhD가 이 논문의 통신 저자이다. UNC Lineberger 박사후 연구원인 Feifei Song, PhD가 첫 번째 저자이다.

연구자들은 실험실과 마우스 실험을 통해 TSCM 유사 CAR-T 세포의 농축에 관여하는 키나제(ITK, ADCK3, MAP3K4 및 CDK13)라는 여러 효소를 확인했다. 특히 ADCK3와 MAP3K4는 T 세포에서 잠재적인 새로운 표적임이 밝혀졌으며, 이는 기능과 신호 전달 경로에 관한 추가 연구가 T 세포가 어떻게 분화되거나 변화하여 중요한 면역 기능을 수행하는지에 대한 통찰력을 제공할 수 있음을 시사한다.

이후 키나제를 식별함으로써 과학자들은 건강한 기증자와 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자로부터 생성된 재설계된 CAR-T 세포에서 TSCM 유사 세포를 보존하는 키나제 억제 약물을 찾기 위해 정교한 스크리닝 과정을 수행할 수 있었다.

단일 신호 전달 경로만을 표적으로 삼으면 암세포에서 보상적 방어 메커니즘이 촉발되는 경우가 많아서 연구진은 여러 개의 겹치지 않는 경로를 표적으로 삼는 키나제 억제제를 사용하면 이런 보상을 우회하고 CAR-T 세포 제품에서 TSCM을 더욱 풍부하게 생성하여 항암 활성을 개선할 가능성이 있다고 생각했다.

놀라운 발견 중 하나는 단독 키나제 억제제가 특정 TSCM 유사 CAR-T 세포의 빈도를 증가시킬 수 없다는 것이다. 이와는 대조적으로, 3가지 약물 키나제 억제제 칵테일은 건강한 기증자와 특히 기능 장애가 있는 T 세포를 보유한 CLL 환자 모두에서 TSCM 유사 CAR-T 세포의 빈도를 지속적으로 증가시켰다.

"우리는 이 환자들의 T 세포가 실제로 기능 장애가 있는 세포이기 때문에 CLL에서 가설을 테스트했습니다. 우리가 제안하는 전략은 혈액 매개 악성 종양에 맞춰진 것이 아니라 모든 질병에 대한 CAR-T 세포 제조에 적용할 수 있는 일반적인 개념입니다. 또한 우리 연구는 TSCM 유사 세포를 풍부하게 하는 데 있어 유전적 접근 방식보다 약리학적 접근 방식의 이점을 보여주는 데 도움이 됩니다. 대부분의 유전자 표적 치료법이 이 분야에서 그다지 효과적이지 않은 것으로 입증되었기 때문입니다." 도티 박사의 말이다.

도티와 그의 동료들은 실험적 약물 칵테일을 임상 시험에서 연구하기 전에 키나제 억제제가 TSCM의 분화를 어떻게 적극적으로 유도하는지 확인하기 위해 추가 연구가 필요하다고 말했다. 그러나 그들은 키나제 억제제 칵테일이 암과 싸우는 데 사용되는 종양 침윤 림프구와 같은 다른 T 세포 제품의 제조에 빠르게 통합될 수 있다고 믿고 있다.

참조:
Feifei Song, Ourania Tsahouridis, Simone Stucchi, Tara Walhart, Sophie Mendell, P. Brian Hardy, Matthew Axtman, Shiva K. R. Guduru, Thomas S. K. Gilbert, Lee M. Graves, Laura E. Herring, Barbara Savoldo, Xingcong Ma, Mark Woodcock, Justin J. Milner, Anastasia Ivanova, Kenneth H. Pearce, Yang Xu, Gianpietro Dotti. A multi-kinase inhibitor screen identifies inhibitors preserving stem-cell-like chimeric antigen receptor T cells. Nature Immunology, 2025; DOI: 10.1038/s41590-024-02042-1