장성환 한의학박사, (사) 대한통합암학회 부회장, 대한암한의학회 부회장,
한의통합암치료 2판 (공저, 담당: 암의 증상에 따른 처치),
의료법인 명원의료재단 파인힐병원 한방원장, 통합암센터 센터장
항암화학요법 부작용 가운데서도 특히 손발저림을 특징으로 하는 “말초신경병증(CIPN : Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy)”은 암 치료를 받는 환자가 경험하는 일반적이면서 항암제 용량을 줄이게 만드는 원인이 되는 부작용이다.

이러한 말초신경병증은 항암화학요법으로 인한 부작용 중 백혈구 감소, 빈혈, 혈소판 감소 등을 유발하는 골수기능부전(hematopoietic toxicity)에 이은 두 번째로 흔한 증상으로 신경독성을 유발하는 항암화학요법으로 치료받은 환자의 약 20-40%의 암 환자에서 발생하고 있는 것으로 알려져 있다1).

말초신경병증은 항암 치료 이후 완만하게 회복되기도 하지만 지속적으로 존재하여, 환자에게 상당한 통증과 불편감을 유발할 수 있고, 치료 중단 후 수개월간 증상이 악화될 수도 있다. 특히 말초신경병증이 심한 환자는 치료 목적에 부합하는 항암제의 적정 용량 및 기간의 투약을 불가능하게 하여 암 치료율을 저하한다.

이렇듯 환자를 고통스럽게 하며, 암 치료율을 저하하는 부작용임에도 불구하고, 양방에서 특히 대응이 어려운 증상 중 하나로 꼽히고 있다. 양방에서는 몇 가지 약제(신경장애성 통증치료제)가 급여로 승인되어 있지만, 충분한 효과를 얻을 수 없는 경우도 많으며, 졸음 등 부작용도 간혹 나타난다2).

최근에 한약을 사용하여 증상을 경감하고 예방할 수도 있다는 임상연구가 발표되고 있어 항암중 한약 병행치료가 주목을 받고 있다.

항암화학요법으로 유발된 말초신경병증(CIPN)
항암화학요법에 따른 말초신경병증(CIPN)은 항암 화학요법제의 신경독성으로 인하여 감각, 운동 혹은 자율 신경계의 손상이 발생하여 감각저하, 운동저하, 이상 감각 및 통증, 기립성 저혈압을 유발하는 병증을 말한다3).

항암제로 유발된 말초신경병증은 주로 파클리탁셀, 도세탁셀 등 탁센(taxane) 계열 제제나 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴 등 백금(platinum) 계열 제제, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 에포틸론(epothilone)과 같은 전통적 항암화학요법 뿐만 아니라 보르테조밉, 탈리도마이드와 같은 비교적 새로운 항암화학요법에서도 발생하게 된다4). 말초신경병증은 저림이나 통증, 근무력, 타는 듯한 이상 감각 등으로 인해 암 환자의 삶의 질을 저하하고, 항암화학요법의 용량이나 치료 기간에 영향을 준다.

양방치료
가장 일반적인 치료제는 프레가발린(pregabalin, 상품명: 리리카) 등 신경장애성 통증에 쓰는 약물이다. 말초신경에서 중추신경으로 통증을 전달하는 경로의 칼슘 채널을 방해한다. 그러나 현기증이나 졸음 등의 부작용이 있어, 투여량에 주의가 필요하다.

일반적인 신경통의 경우, 가바펜틴(gabapentin, 상품명: 뉴론틴, 가바페닌) 등 항경련약을 사용할 때도 있지만 간기능 장애를 초래하는 위험성이 있기 때문에 암 약물치료에 의한 말초신경장애에 적극적으로 사용하지 않는다2).

항우울제의 일종인 둘록세틴(duloxetine 상품명: 심발타)은 미국임상종양학회(ASCO)의 가이드에 따르면 항암제 유발 말초신경장애 환자를 위한 적당한 기록이 있는 유일한 약물이다. 그럼에도 불구하고, 둘록세틴의 혜택은 제한적이다5). 비타민 B12는 일반적으로 저림 등 말초신경장애에 사용되지만, 충분한 완화효과를 얻지 못하여, 그 예방이나 치료가 중요한 과제가 되고 있다6).

한약 치료
일본 벨 랜드(Bell Land) 종합 병원, 유방센터에서 도세탁셀 항암제로 치료받는 유방암 환자 60명을 우차신기환 복용군(33명)과 비타민 B12 복용군(27명)으로 나누어 신경병증 발생과 정도를 비교하는 임상연구를 하였다. 말초신경병증에 대해 미국 국립암연구소(NCI) 항암제 부작용 등급(NCI-CTC)은 2등급(저림 등은 있으나 일상생활을 방해하지 않는 것), 3등급(일상생활 동작을 방해하는 감각 이상이나 기능 장애) 등이다.

연구 결과 2, 3등급 신경병증의 발생률은 우차신기환군에서 39.3%, 비타민 B12군 89.9%로 우차신기환 투여군에서 발생률이 현저히 적게 발생했다(p<0.01).

신경병증 등급 비교에서는 우차신기환은 2등급 18.2%, 3등급 0%였으나, 비타민 B12는 2등급 44.4%, 3등급 3.7%로 우차신기환 투여군의 2, 3등급 발생률이 더 낮았다.

이런 결과 때문에 연구팀은 도세탁셀 요법으로 치료하는 유방암 환자에서 우차신기환을 병용 투여하는 것은 신경병증을 예방하는데 유용하다고 결론 내렸다7).

일본 이와테 의과대학 산부인과팀에서 다기관 임상연구로 부인과 암 표준치료인 파클리탁셀과 카보플라틴 항암화학요법을 받는 난소암과 자궁내막암 환자를 A군(비타민 B12군, 14명)과 B군(비타민 B12 + 우차신기환군, 15명)으로 나누어, 무작위 대조군 임상시험(RCT)을 실시하여 말초신경장애 정도를 비교하였다.

그 결과 A군에서는 투여 6주 후 14.3%에서 3등급의 신경독성이 발생했지만, B군에서는 신경독성이 관찰되지 않았다. 또한 투여 6주차에 치료 전과 비교하여 말초신경의 신경전도 검사(CPT)에서 이상 빈도의 변화가 A군에 비해 B군에서 유의하게 낮았다(p<0.05) 이는 우차신기환이 말초신경병증의 진행을 억제한다는 것을 의미한다. 이러한 결과로 연구팀은 우차신기환이 말초신경병증 진행을 억제한다고 제안하였다8).

그러나, 옥살리플라틴으로 인한 말초신경병증에 대한 우차신기환의 무작위 대조군 임상시험9)과 메타분석10)에서는 신경독성 발생을 억제하지 못하였다. 반면에, 옥살리플라틴 신경독성 억제에 대해서는 인삼양영탕의 예방 효과가 보고되었다.

일본 카나자와 의과대학 종양내과학팀은 젤록스(XELOX: 젤로다+옥살리플라틴) 항암화학요법을 시행하는 대장암 3기 환자 40명을 대상으로 인삼양영탕 투여군(20명)과 비투여군(20명)으로 나누어 항암제 투여 8주기(cycle) 동안 임상연구(RCT)를 진행하였다11).

그 결과 2등급 이상의 누적 말초신경병증 발생률은 인삼양영탕 투여군은 10%로 비투여군 55%에 비해 현저히 낮았다. 일상생활을 방해하고 항암제 용량을 줄이게 만드는 3등급은 인삼양영탕 투여군은 발생하지 않았고, 비투여군은 20%가 발생하였다.

항암제의 용량을 줄이게 되면 항암치료의 효과를 낮추고 부정적인 예후를 초래해 생존율을 낮추게 된다. 계획된 항암제 용량 강도와 비교하여 실제로 투여된 용량 강도를 백분율로 표현한 상대용량 강도(RDI: Relative Dose Intensity)를 살펴본 결과, 옥살리플라틴의 상대용량 강도는 비투여군보다 인삼양영탕 투여군에서 상당히 높았다(P = 0.02).

유의한 차이는 없었지만, 무재발 생존율(RFS: Recurrence-Free Survival 암 치료를 받은 암 환자가 치료 후 암의 재발 없이 생존해 있는 비율)과 전체 생존기간(OS)은 비투여군보다 인삼양영탕 투여군에서 더 좋았다. 결론적으로 인삼양영탕은 옥살리플라틴 유도 누적 말초신경병증의 발생률을 감소시키고 젤록스(XELOX: 젤로다+옥살리플라틴) 항암 투약의 유지관리를 용이하게 할 수 있었다11).

결론
항암중 흔한 부작용이면서 항암이 끝난 이후에도 증상이 수개월간 악화되기도 하며, 무엇보다도 항암제의 적정 용량과 기간의 투약을 불가능하게 하여 암 치료율을 저하시키는 말초신경병증을 ‘양방에서 효과적으로 대응하기 어렵다’는 점에서, 항암 부작용을 낮추고 예방효과가 현저히 좋다는 한약 임상연구는 암 환자에게 큰 희소식이라 할 수 있다.

실제 필자 역시 신경독성을 유발하는 항암중에 우차신기환과 인삼양영탕을 자주 처방하고 있으며, 그런 환자들의 말초신경병증이 현저히 예방되고 완화된다는 점을 누차 경험하고 있다.
다만 상기 임상연구에 따라 우차신기환은 도세탁셀, 파클리탁셀 등 탁센(taxane)계열에, 인삼양영탕은 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴 등 백금계 항암제에 선택하는 경우가 많다.

참고문헌
1.Grisold W, etc. Peripheral neuropathies from chemotherapeutics and targeted agents: diagnosis, treatment, and prevention. Neuro-Oncology. 2012;14(suppl 4):iv4.
2.모토오 요시하루(카나자와 의대 종양내과학 주임교수). 한약 암치료. 청홍. 2020. p152-157
3.Brewer JR, etc. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: Current status and progress. Gynecologic oncology. 2016;140(1):176-83.
4.Pachman DR, etc. Management options for established chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Supportive care in cancer: official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2014;22:2281-95.
5.Charles L Loprinzi, etc. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020 Oct 1;38(28):3325-3348.
6.기타지마 마시키 등 암치료 전문의 27명. 동서의학이 함께 만드는 새로운 암치료. 신흥메드싸이언스. 2014. p109-114
7.Hajime Abe, etc. The Kampo medicine Goshajinkigan prevents neuropathy in breast cancer patients treated with docetaxel. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(11):6351-6.
8.Kaku H, etc. Objective evaluation of the alleviating effects of Goshajinkigan on peripheral neuropathy induced by paclitaxel/carboplatin therapy: A multicenter collaborative study. Exp Ther Med. 2012;3(1):60-5.
9. E, Emi Y, etc. Preventive effect of Goshajinkigan on peripheral eurotoxicity of FOLFOX therapy (GENIUS trial): a placebo-controlled, double-blind, randomized
phase III study. Int J Clin Oncol. 2015;20(4):767-75.
10.Kuriyama A, Endo K. Goshajinkigan for prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2018;26(4):1051-59.
11.Motoo Y, etc. Prophylactic efficacy of ninjin’yoeito for oxaliplatin-induced cumulative peripheral neuropathy in patients with colorectal cancer receiving postoperative adjuvant chemotherapy: a randomized, open-label, phase 2 trial (HOPE-2). Int J Clin Oncol. 2020;25(6):1123-29.