생명은 최초 난자와 수정하는 순간부터 시작하여 놀라운 과정을 보인다. 하나의 세포가 분열과 복제를 시작한다. 그러나 이 과정은 완벽하지 않다. 유전 물질이 복제될 때 오류가 발생하여 제대로 작동하지 않는 "부적합한" 세포가 생성될 수 있기 때문이다. 세포는 발달 궤도에 맞추기 위해 세포 경쟁이라는 매혹적인 품질 관리 시스템을 사용한다. 그러나 이 메커니즘에 대한 많은 부분은 여전히 ​​불분명하다.

최근 네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)에 발표된 연구에서 일본 연구자들은 일련의 우아한 실험을 통해 제브라피쉬에서 생리적 세포 경쟁과 발달적 견고성의 핵심 메커니즘을 밝혀냈다.

오사카 대학의 연구팀은 열대성 담수 어종의 하나인 제브라피쉬(Zebrafish)를 사용하여 척수와 근육 조직의 특정 세포 패턴을 시각화했다. 세포 사멸(프로그램된 세포 사멸의 일종)을 차단하거나 억제함으로써 이러한 조직에서 변형된 세포 패턴을 발견했다.

"예상대로, 우리가 제브라피쉬 발달 중에 세포 사멸을 차단했을 때, 우리는 척수와 근육에서 비정상적인 패턴을 관찰했습니다. 이 발견은 세포 경쟁을 통해 부적합한 세포를 제거하는 데 세포 사멸의 중요성을 강조했지만, 또한 중요한 의문을 제기했습니다. 부적합한 세포는 어떻게 감지되고 제거될까요?" 이 연구의 주저자인 카나코 마츠모토의 말이다.

답을 찾기 위해 연구팀은 발달하는 제브라피시 조직에서 명확한 활동 기울기를 가진 소닉 헤지호그(Shh)라는 단백질에 집중했다. 연구자들은 정교한 영상 기술을 통해 위치에 대한 비정상적인 Shh 활동 수준을 가진 세포가 높은 수준의 세포 사멸 마커를 보였다는 것을 발견했다. 게다가 세포 사멸이 차단되었을 때, 이러한 부적합한 세포가 더 많아져 Shh 기울기가 깨졌다. 이러한 결과를 종합해 보면 비정상적인 Shh(세포 사이 중요한 신호 전달 단백질) 활동을 가진 부적합한 세포가 세포 사멸을 겪는다는 것을 알 수 있다. 이는 또 다른 의문을 제기했다. 세포는 어떻게 Shh 활동 수준을 서로에게 전달하는 것일까?

연구팀은 세포막 단백질인 N-카드헤린이 주변 세포가 비정상적인 Shh 활동을 하는 세포를 감지하고 반응할 수 있게 해주고, 부적합한 세포는 특정 경로인 Smad/Foxo3/반응성 산소종/Bcl2 경로를 통해 제거된다는 것을 발견했다.

이 발견은 이전에 장수와 관련이 있었던 단백질인 Foxo3를 세포 경쟁의 매개체로 식별하는 데 이르렀다. 세포 경쟁은 비정상적인 Wnt(신호 전달 경로에서 중요한 역할을 하는 단백질군), Shh 또는 발암성 Ras 신호 전달을 가진 세포나 낮은 다능성, 비정상적인 리보솜 또는 미토콘드리아 결함을 가진 세포를 포함하여 다양한 부적합한 세포를 제거할 수 있다. 그러나 기관 형성 중 내인성 세포 경쟁의 역할과 메커니즘은 여전히 ​​불분명하다. 수많은 요인이 세포 경쟁을 주도한다. 따라서 연구자들은 다양한 유형의 세포 경쟁을 조절하는 보편적인 기계가 있는지 궁금해졌다.

"Foxo3는 다니오와 쥐의 다양한 세포 경쟁에서 부적합 세포 제거의 일반적인 매개체이며, Foxo3를 매개로 하는 생리적 세포 경쟁은 자연적으로 생성된 부적합 세포를 제거하고 그에 따른 배아, 척수 및 근육 조직의 정확한 발달에 필요합니다."라고 본 연구의 수석 저자인 토루 이시타니가 말했다.

Foxo3의 유전적 변이는 장수와 관련 있지만, Foxo3 활성이 낮으면 연령 관련 질환과 관련이 있다. Foxo3는 또한 세포 경쟁을 통해 조직 항상성의 견고성을 유지할 수 있으며, Foxo3 활성이 감소하면 부적합한 세포가 축적된다. 이는 발달 장애뿐만 아니라 암 발병 및 노화에도 상당한 위험을 초래한다. 반대로, 세포 경쟁이 부적합한 세포를 제거하는 방식을 이해하면 선천적 장애, 암, 연령 관련 질환 및 노화를 퇴치하는 새로운 치료법에 대한 흥미로운 가능성을 제공하여 잠재적으로 건강과 수명을 개선할 수 있다.

흥미롭게도, Foxo3 발현은 제브라피쉬와 생쥐 모두에서 부적합 세포에서 검출되었으며, 이는 세포 경쟁의 보편적 마커로서의 잠재적 역할을 가리킨다. 공동 수석 저자인 유키 아키에다는 "이 새로운 마커를 사용하면 자연적으로 생성된 부적합 세포를 정확하게 검출할 수 있어 생리적 세포 경쟁의 중요성을 이해하고 부적합 세포의 '비정상성'의 원인을 밝히는 데 도움이 될 것입니다."라고 결론지었다.

참조:
Kanako Matsumoto, Yuki Akieda, Yukinari Haraoka, Naoki Hirono, Hiroshi Sasaki, Tohru Ishitani. Foxo3-mediated physiological cell competition ensures robust tissue patterning throughout vertebrate development. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-55108-x