발견된 지 50년 만에 과학자들은 마침내 우리 세포의 '발전소'인 미토콘드리아에 있는 분자 기계를 통해 지구상의 모든 생명체에 필수적인 과정인 당으로부터 우리에게 필요한 연료를 만들어낼 수 있다는 사실을 밝혀냈다. 케임브리지 대학 의학 연구 위원회(MRC) 미토콘드리아 생물학부의 과학자들은 이 기계의 구조를 밝혀내고, 이 기계가 어떻게 운하의 자물쇠처럼 작동하여 당 분해로 체내에서 생성되는 분자인 피루브산을 우리 미토콘드리아로 운반하는지 보여주었다.

미토콘드리아 피루브산 운반체로 알려진 이 분자 기계는 1971년에 처음 존재가 제안되었지만, 과학자들이 극저온 전자 현미경(물체의 이미지를 실제 크기의 약 165,000배까지 확대하는 기술)을 이용하여 원자 수준에서 그 구조를 시각화하는 데는 지금까지 오랜 시간이 걸렸다. 자세한 내용은 Science Advances에 게재되었다.

이 분자 기계의 구성을 처음 규명한 케임브리지 대학교의 선임 연구원인 소티리아 타불라리 박사는 이렇게 말했습니다. "우리가 섭취하는 당은 우리 몸이 기능하는 데 필요한 에너지를 제공합니다. 세포 내에서 당이 분해되면 피루브산이 생성되는데, 이 분자를 최대한 활용하려면 세포의 발전소인 미토콘드리아로 이동해야 합니다. 미토콘드리아에서는 세포 연료인 ATP 형태로 생성되는 에너지가 15배 증가합니다."

휴즈 홀 박사과정생이자 이 연구의 공동 제1저자인 막시밀리안 시크로브스키는 이렇게 말했다. "피루브산을 우리 미토콘드리아로 유입하는 것은 간단해 보이지만, 지금까지 우리는 이 과정이 어떻게 일어나는지 그 메커니즘을 이해하지 못했습니다. 최첨단 저온전자현미경을 이용하여 이 수송체의 모양뿐만 아니라 정확한 작동 원리도 밝혀낼 수 있었습니다. 이는 매우 중요한 과정이며, 이를 이해하면 다양한 질환에 대한 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있습니다."

미토콘드리아는 두 개의 막으로 둘러싸여 있다. 바깥쪽 막은 다공성으로 피루브산이 쉽게 통과할 수 있지만, 안쪽 막은 피루브산이 통과할 수 없다. 피루브산을 미토콘드리아로 운반하려면 먼저 운반체의 바깥쪽 '문'이 열려 피루브산이 운반체로 들어간다. 그러면 이 문이 닫히고 안쪽 문이 열려 분자가 미토콘드리아로 통과한다.

"운하의 자물쇠처럼 분자 수준에서 작동합니다. 한쪽 끝에 있는 문이 열려 배가 들어갈 수 있게 됩니다. 그러면 문이 닫히고 반대쪽 끝에 있는 문이 열려 배가 원활하게 통과할 수 있게 됩니다."라고 MRC 미토콘드리아 생물학 연구실의 에드먼드 쿤지 교수이자 케임브리지 트리니티 홀의 펠로우는 말했다.

미토콘드리아가 에너지를 생산하는 방식을 제어하는 ​​중심적인 역할을 하므로 이 운반체는 이제 당뇨병, 지방간 질환, 파킨슨병, 특정 암, 심지어 탈모를 포함한 다양한 질환에 대한 유망한 약물 표적으로 만들어질 수 있다. 피루브산은 우리가 이용할 수 있는 유일한 에너지원이 아니다. 우리 세포는 체내에 저장된 지방이나 단백질의 아미노산에서도 에너지를 얻을 수 있다. 피루브산 운반체를 차단하면 신체는 다른 곳에서 연료를 찾게 되어 여러 질병을 치료할 기회를 얻게 된다. 예를 들어, 지방간 질환의 경우, 피루브산이 미토콘드리아로 유입되는 것을 차단하면 신체가 간세포에 저장된 잠재적으로 위험한 지방을 사용하도록 유도할 수 있다.

마찬가지로, 일부 전립선암처럼 피루브산 대사에 의존하는 특정 종양 세포들이 있다. 이러한 암세포는 피루브산을 더 많이 흡수하기 위해 과도한 피루브산 운반체를 생성하는 '배고픔'을 느끼는 경향이 있다. 운반체를 차단하면 이러한 암세포는 생존에 필요한 에너지를 고갈시켜 소멸에 이를 수 있다.

이전 연구에서도 미토콘드리아 피루브산 운반체를 억제하면 탈모를 역전시킬 수 있다는 결과가 나왔다. 모발 성장을 담당하는 인간 모낭 세포의 활성화는 신진대사, 특히 젖산 생성에 의존한다. 미토콘드리아 피루브산 운반체가 모낭 세포의 미토콘드리아로 들어가는 것을 차단하면 피루브산 운반체는 젖산으로 전환된다.

쿤지 교수는 이렇게 말했습니다. "운반체 기능을 억제하는 약물은 미토콘드리아의 작동 방식을 재구성할 수 있으며, 이는 특정 질환에서 유익할 수 있습니다. 전자 현미경을 이용하면 이러한 약물이 운반체 내부에 어떻게 결합하여 방해하는지 정확하게 시각화할 수 있습니다. 이는 앞으로의 연구에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 더 우수하고 표적화된 약물을 개발하기 위한 구조 기반 약물 설계에 새로운 기회를 제공합니다. 이는 진정한 게임 체인저가 될 것입니다."

이 연구는 의학 연구 위원회의 지원을 받았으며 위스콘신 의대의 바네사 레오네 교수, 미국 국립 보건원의 루시 포레스트 교수, 브뤼셀 자유 대학의 얀 스테야르트 교수 그룹과의 협업으로 진행되었다.

참조:
Maximilian Sichrovsky, Denis Lacabanne, Jonathan J. Ruprecht, Jessica J. Rana, Klaudia Stanik, Mariangela Dionysopoulou, Alice P. Sowton, Martin S. King, Scott A. Jones, Lee Cooper, Steven W. Hardwick, Giulia Paris, Dimitri Y. Chirgadze, Shujing Ding, Ian M. Fearnley, Shane M. Palmer, Els Pardon, Jan Steyaert, Vanessa Leone, Lucy R. Forrest, Sotiria Tavoulari, Edmund R. S. Kunji. Molecular basis of pyruvate transport and inhibition of the human mitochondrial pyruvate carrier. Science Advances, 2025; 11 (16) DOI: 10.1126/sciadv.adw1489