알츠하이머병이 뇌 영역에 미치는 영향이 다르고, 오작동하는 것으로 알려진 타우 단백질이 이 질병에서 중요한 역할을 한다는 사실은 오래전부터 알려져 왔다. 일반적으로 타우는 신경세포를 안정화하는 데 도움을 주지만, 알츠하이머병에서는 신경세포 내부에서 잘못 접히고 엉키기 시작한다. 타우는 뇌 전체로 퍼져 독성 덩어리를 형성하여 신경 기능을 손상하고 궁극적으로 세포 사멸을 초래한다.

내후각피질과 해마와 같은 뇌 영역은 타우 엉킴이 조기에 취약해지지만, 일차 감각 피질과 같은 다른 영역은 질병에 대한 회복력을 유지한다. 알츠하이머병에 대한 이러한 선택적 취약성(SV) 또는 회복력(SR)을 더 잘 이해하기 위해 연구자들은 유전자 연관 연구와 유전자 변형 연구를 통해 알츠하이머병 위험 유전자를 찾아왔다. 그러나 기존 연구에서는 유전적 위험 요인의 위치와 관련 타우 병리 사이의 명확한 연관성을 보여주지 못했다.

UC 샌프란시스코 연구진의 새로운 연구는 뇌 영상, 유전학, 그리고 고급 수학적 모델링을 결합하여 강력한 새로운 시각으로 이 질문에 대한 답을 찾는 데 한 걸음 더 다가섰다. 지난 7월 9일자 Brain에 발표된 이 연구는 위험 유전자가 알츠하이머병에서 취약성이나 회복탄력성을 부여하는 여러 가지 고유한 경로를 보여준다.

이 연구는 확장된 네트워크 확산 모델(eNDM)이라는 질병 확산 모델을 도입했다. 연구진은 이 모델을 알츠하이머병의 다양한 단계에 있는 196명의 뇌 스캔에 적용했다. 스캔 결과에서 모델이 예측한 값을 뺐다. 잔여 타우라고 불리는 이 잔여물은 뇌 연결 외에 다른 요인, 즉 유전자가 타우 축적에 영향을 미치는 영역을 가리켰다.

연구진은 앨런 인간 뇌 지도(Allen Human Brain Atlas)의 뇌 유전자 발현 지도를 사용하여 알츠하이머병 위험 유전자가 실제 타우와 잔류 타우 패턴을 어느 정도 설명하는지 검증했다. 이를 통해 뇌 배선과 함께 작용하거나 독립적으로 작용하는 유전적 효과를 분석할 수 있었다.

“저희 모델은 타우 단백질을 찾는 구글 맵과 같다고 생각합니다. 이 모델은 건강한 사람들의 실제 뇌 연결 데이터를 활용하여 타우 단백질이 다음에 어디로 갈지 예측합니다.”라고 UCSF 방사선과 및 생체 영상학과 교수이자 수석 연구 저자인 아시쉬 라지 박사는 말했다.

이것은 타우가 뇌에서 어떻게 움직이는지에 대한 전통적인 관점을 바꾼다. 연구팀은 타우를 얼마나 많이, 어떤 방식으로 예측하는지에 따라 네 가지 뚜렷한 유전자 유형을 발견했다. 네트워크 정렬 취약성(SV-NA)은 뇌 배선을 따라 타우가 퍼지는 것을 늘리는 유전자이다. 네트워크 독립적 취약성(SV-NI)은 연결성과 무관하게 타우 축적을 촉진하는 유전자이다. 네트워크 정렬 회복력(SR-NA)은 타우 핫스팟이 되는 영역을 보호하는 데 도움이 되는 유전자이다. 네트워크 독립적 회복력(SR-NI)은 네트워크의 일반적인 경로 밖에서 보호 기능을 제공하는 유전자입니다. 예를 들어 예상치 못한 곳에 숨겨진 방패와 같다.

“취약성과 관련된 유전자는 스트레스, 신진대사, 세포 사멸을 담당했고, 회복력과 관련된 유전자는 면역 반응과 알츠하이머병의 또 다른 원인인 아밀로이드 베타 제거에 관여했습니다. 본질적으로 뇌의 특정 부위가 알츠하이머병에 걸릴 가능성을 높이거나 낮추는 유전자는 서로 다른 역할을 합니다. 어떤 유전자는 타우 단백질의 이동 방식을 제어하고, 다른 유전자는 내부 방어 시스템이나 제거 시스템을 담당합니다.”라고 연구 제1저자인 UCSF 박사후연구원 차이탈리 아난드 박사는 말했다.

이 연구는 5월 21일 Alzheimer's & Dementia 에 게재된 UCSF의 또 다른 최근 생쥐 연구를 기반으로 한다. 이 연구는 타우 단백질이 무작위로 이동하거나 수동적으로 확산하는 것이 아니라, 뇌의 배선 경로를 따라 특정 방향성을 가지고 이동한다는 것을 보여주었다. 연구팀은 네트워크 확산 모델(NDM)이라는 미분 방정식 시스템을 사용하여 연결된 뇌 영역 간 타우 확산의 역학을 보여주었으며, 타우 단백질이 단순히 세포 외 공간을 통해 확산하거나 죽어가는 뉴런에서 누출되는 방식으로 확산한다는 기존 관점에 도전했다.

라지 연구실에서 박사후 연구원으로 일하는 저스틴 토록 박사는 “저희 연구에 따르면 타우는 수동 확산보다는 능동 수송 과정에 의해 구동되는 축삭 돌기를 따라 이동하며, 선호하는 역행 방향으로 활성 신경 경로를 활용하여 시냅스를 통과하여 전파됩니다.”라고 말했다.

본 연구에서는 네트워크 기반 분석이 선택적 취약성 및 회복탄력성의 유전자 기반 결정인자를 검증하고 식별하는 기존 접근법을 보완했다. 네트워크와 독립적으로 반응하는 유전자는 네트워크와 협력하여 반응하는 유전자와 생물학적 기능이 다르다.

라지 박사는 “이 연구는 희망적인 미래 지도를 제시합니다. 생물학과 뇌 지도를 융합하여 알츠하이머병을 이해하고 궁극적으로 중단시키는 더욱 현명한 전략을 제시하는 것입니다. 이번 연구 결과는 알츠하이머병의 취약성 특징에 대한 새로운 통찰력을 제공하며, 잠재적인 개입 대상을 파악하는 데 도움이 될 수 있습니다.”라고 말했다.

참조:
Chaitali Anand, Farras Abdelnour, Benjamin Sipes, Daren Ma, Pedro D Maia, Justin Torok, Ashish Raj. Selective vulnerability and resilience to Alzheimer's disease tauopathy as a function of genes and the connectome. Brain, 2025; DOI: 10.1093/brain/awaf179