수백만 명의 사람들이 알고 있듯이, COVID-19 백신과 같은 mRNA 백신의 가장 흔한 부작용은 염증이다. 통증, 발적, 그리고 하루 이틀 정도의 권태감이 그 예이다. 하지만 mRNA 백신을 재설계하여 이러한 반응을 완전히 피할 수 있다면 어떨까?

펜실베이니아 대학의 연구진은 네이처 바이오메디컬 엔지니어링(Nature Biomedical Engineering)에 게재한 새로운 논문에서 mRNA를 전달하는 지질 나노입자(LNP)의 핵심 구성 요소인 이온화 지질의 구조를 조정하면 염증을 줄일 뿐만 아니라 COVID-19에서 암에 이르기까지 다양한 질병을 예방하거나 치료하는 백신 효과를 높일 수 있다는 것을 보여주었다.

핵심적인 변화는 무엇일까? 올리브 오일과 같은 식품에서 흔히 발견되는 항염증 특성을 가진 화합물인 페놀기를 첨가한 것이다. “이러한 지질의 제조법을 근본적으로 바꿈으로써 부작용은 줄이면서 효과는 더 좋게 만들 수 있었습니다. 모두에게 이로운 일입니다.”라고 본 논문의 수석 저자이자 생체공학(BE) 부교수인 마이클 J. 미첼은 말합니다.

지금까지 LNP의 이온화 가능한 지질(LNP의 네 가지 지질 중 하나이며 아마도 가장 중요한 지질)은 주로 두 구성 요소를 결합하여 새로운 분자로 만드는 화학 반응을 통해 합성되었다. 이는 샌드위치 두 조각을 합치는 것과 비슷하다.

“이러한 과정들이 매우 성공적이었기 때문에 대안을 찾으려는 노력이 많지 않았습니다.”라고 미첼 연구실의 전 박사후 연구원이자 이 논문의 공동 제1 저자인 닌치앙 공은 말했다.

연구팀은 화학의 역사를 되돌아보며 대안적인 접근법을 찾아냈다. 바로 100년 전에 이 반응을 발견한 독일 화학자의 이름을 딴 만니히 반응이다. 만니히 반응은 두 가지 성분을 사용하는 대신 세 가지 전구체를 결합하여 더욱 다양한 분자적 결과물을 만들어낸다. 공 박사는 “수백 가지의 새로운 지질을 만들어낼 수 있었습니다.”라고 말한다. 연구팀은 지질의 라이브러리를 탐구한 결과, 탄소 분자 고리에 수소와 산소가 결합된 페놀 그룹을 추가하면 염증이 상당히 줄어든다는 사실을 발견했다.

“이건 일종의 비법과 같아요. 페놀기는 LNP와 관련된 부작용을 줄일 뿐만 아니라 효능도 향상시킵니다.”라고 공 박사는 말한다.

페놀의 힘
이전 연구에 따르면 페놀이 함유된 화합물은 신체의 화학 작용을 방해할 수 있는 짝을 이루지 못한 전자를 가진 분자인 자유 라디칼의 유해한 영향을 무효화 함으로써 염증을 줄이는 것으로 나타났다. 자유 라디칼이 너무 많고 항산화제가 너무 적으면 "산화 스트레스"가 발생하여 단백질이 분해되고 유전 물질이 손상되며 심지어 세포가 죽을 수도 있다. 연구진은 산화 스트레스와 관련된 다양한 마커를 검사하여, 다양한 지질을 사용하여 제조된 LNP의 염증 효과를 비교했다.

“만니히 반응으로 생성된 페놀 함유 이온화 지질을 사용하여 제작한 성능이 가장 좋은 LNP는 실제로 염증을 덜 유발했습니다.”라고 논문의 공동 저자이자 BE 박사과정 학생인 에밀리 한이 말했다.

염증 감소, 성능 향상
염증 감소의 희망적인 징후가 나타나자, 연구진은 새로운 지질이 백신의 성능도 향상시키는지 여부를 테스트했다. 여러 실험에 따르면, 가장 항염증 효과가 큰 지질을 통합한 C-a16 LNP가 시중 mRNA 기술에 사용된 LNP보다 우수한 성능을 보였다.

“산화 스트레스를 낮추면 LNP가 기능을 수행하기가 더 쉬워집니다.”라고 미첼 연구실의 박사후 연구원이자 본 논문의 공동 제1 저자인 김동윤은 말한다.

C-a16 LNP는 효과가 더 오래 지속될 뿐만 아니라 CRISPR와 같은 유전자 편집 도구의 효능과 암 치료를 위한 백신의 효능도 향상했다.

유전 질환, 암 및 COVID-19와의 싸움
연구진은 새로운 C-a16 지질이 동물 모델에서 얼마나 잘 작용하는지 테스트하기 위해 먼저 이를 사용하여 반딧불이를 빛나게 하는 유전자를 세포에 전달했다. 이는 유전적 지시의 강도를 확인하는 고전적인 실험이다. 쥐에게서 나타나는 빛은 FDA가 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증(hATTR)과 같은 희귀 유전성 간 질환에 대한 치료제로 승인한 온파트로에 사용된 LNP보다 약 15배 더 밝았다.

C-a16 지질은 또한 CRISPR와 같은 유전자 편집 도구가 hATTR을 유발하는 결함 유전자를 더 효과적으로 교정하는 데 도움을 주었다. 실제로 마우스 모델에서 기존 전달 방식과 비교했을 때 치료 효과를 두 배 이상 높였다. 암 치료에서도 결과는 놀라웠다. 흑색종 동물 모델에서 C-a16 지질을 투여한 mRNA 암 치료는 COVID-19 백신에 사용된 LNP를 투여한 동일한 치료보다 종양 크기를 3배 더 효과적으로 줄였다. 또한, 새로운 지질은 암과 싸우는 T세포에 활력을 불어넣어 종양 세포를 더 효율적으로 인식하고 파괴하도록 돕고 산화 스트레스를 줄였다. 마지막으로, 연구팀이 C-a16 지질을 사용하여 COVID-19 mRNA 백신을 제조했을 때, 동물 모델에서 면역 반응이 표준 제형보다 5배 더 강했다.

김 박사는 “새로운 페놀 함유 지질은 세포 기계에 미치는 영향을 최소화함으로써 광범위한 LNP 응용 분야를 향상시킬 수 있다.”라고 말했다.

오래된 화학, 새로운 개척
연구진은 mRNA 백신의 부작용을 줄이는 데 새로운 지질의 즉각적인 잠재력을 조사하는 것 외에도, 만니히 반응과 같은 간과되었던 화학적 과정을 통해 새로운 LNP 증강 방법 탐구를 기대하고 있다.

“100년 전에 발견된 한 가지 반응을 적용해 보았는데, 최첨단 의료 기술을 획기적으로 향상할 수 있다는 것을 발견했습니다. 앞으로 어떤 새로운 기술이 재발견될지 상상하는 것만으로도 흥미진진합니다.”라고 미첼은 말한다.

참조:
Ningqiang Gong, Dongyoon Kim, Mohamad-Gabriel Alameh, Rakan El-Mayta, Emily L. Han, Garima Dwivedi, Rohan Palanki, Qiangqiang Shi, Xuexiang Han, Lulu Xue, Junchao Xu, Zilin Meng, Tianyu Luo, Christian G. Figueroa-Espada, Drew Weissman, Jinghong Li, Michael J. Mitchell. Mannich reaction-based combinatorial libraries identify antioxidant ionizable lipids for mRNA delivery with reduced immunogenicity. Nature Biomedical Engineering, 2025; DOI: 10.1038/s41551-025-01422-8