수년간 암 연구자들은 여러 암과 관련된 분자 유형을 억제하기 위해 노력해 왔다. 트립신이라는 효소로 알려진 이 분자들은 종양의 성장과 확산을 돕는 단백질을 분해한다.

메이요 클리닉 암 생물학자 에베트 라디스키 박사는 이전에 메소트립신이라는 트립신이 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암에서 역할을 한다는 것을 발견했다. 다른 효소와 마찬가지로 이 분자는 다른 분자와의 반응을 시작하는 활성 부위를 가지고 있다. 연구자들은 이 활성 부위를 차단하려 시도했지만, 활성 부위를 차단할 만큼 특이적인 자물쇠와 열쇠 결합을 가진 분자를 찾지 못했다. 하지만 최근 플로리다 메이요 클리닉의 래디스키 박사 연구실은 메소트립신을 차단하는 새로운 방법을 발견했다. 그들은 분자에서 ‘숨겨진 주머니’를 발견했다.

“숨겨진 포켓은 활성 부위와 분리되어 있지만, 이를 차단하면 효소를 비활성 상태로 고정하는 것과 유사한 효과가 있다는 것을 발견했습니다.”라고 Science Advances에 게재된 이 연구의 책임 연구원인 라디스키 박사는 말했다. 연구팀은 현재 이 숨겨진 포켓에 적합한 약물을 찾기 위한 연구를 진행하고 있다.

“우연한 발견이었습니다.” 이 연구의 주저자인 매튜 코반은 이 주머니의 발견에 대해 이렇게 말했다. 라디스키 연구실의 연구 기술자이자 메이요 클리닉 생물의학대학원 석사 과정생인 코반은 X선 결정학을 통해 메소트립신의 구조를 이해하고자 했다.

산란된 X선을 그림자처럼 기록하는 이 복잡한 기술은 효소 내 아미노산의 전체적인 주름을 묘사하고 퍼즐처럼 맞춰지는 상보적인 분자들을 제시할 수 있다. 코반은 X선 결정학 결과를 검토하던 중 효소의 일부가 제자리에 있지 않아 보이는 것을 발견했다. 연구팀은 이것이 데이터 오류일 가능성이 있다고 판단하고 결과를 보류했다. 하지만 코반은 그 이상한 부분에 대해 계속 궁금해했다. 그는 메소트립신 효소에서 안정적이고 비활성적인 효소에 기여할 수 있는 다른 구석을 찾아보자는 생각을 했다.

코반이 발견한 것은 숨겨진 부위였다. 연구팀은 이를 ‘숨겨진 주머니(cryptic pocket)’라고 불렀다. 활성 부위에 인접한 이 주머니는 메소트립신이 스스로 안정화되는 순간에 열린다. 다음 단계는 명확했다. 그는 “만약 이 주머니가 항상 존재한다면, 약물이 그 부위에 결합하여 효소를 비활성 상태로 가둘 수 있을지도 모릅니다.”라고 말했다.

결합하는 약물 찾기
연구팀은 전 메이요 연구원이자 신약 개발 전문가인 토마스 콜필드 박사와 협력하여 수수께끼 주머니에 들어갈 만한 잠재적인 약물 화합물을 컴퓨터로 분석했다. 그 결과, 수수께끼 주머니에 결합하여 메소트립신의 활성을 억제할 수 있는 단일 분자를 발견했다.

연구진은 이 분자가 다른 트립신에는 영향을 미치지 않으면서 메소트립신을 선택적으로 차단한다는 점을 중요하게 지적했다. 이는 환자에게 독성이나 부작용이 감소함을 의미할 수 있다. 또한, 이 발견은 암과 관련된 다른 트립신 분자에도 숨겨진 포켓이 존재할 수 있음을 시사하며, 이는 새로운 잠재적 약물 표적을 제시한다.

연구팀은 메소트립신에 더욱 잘 맞는 약물 분자를 계속해서 찾고 있다. 라디스키 박사는 “현재 확보한 메소트립신의 구조 정보를 바탕으로 더욱 강력한 화합물을 추가로 발굴하기 위한 전산 예측을 더욱 강화할 수 있었으며, 현재 실험실에서 테스트하고 있습니다.”라고 현재 진행 상황을 설명했다.

“이것은 이 핵심 효소를 이해하는 데 중요한 진전이었습니다. 우리의 다음 단계는 후보 약물 분자가 이 수수께끼 주머니에 얼마나 잘 들어맞고 질병 모델에서 암의 침윤과 전이를 차단하는지 시험하는 것입니다.”라고 그녀는 말했다.

본 연구는 미국 국립보건원(NIH), 메이요 클리닉 의과학자 교육 프로그램, 그리고 에너지부 과학국 이용자 시설의 연구비 지원을 받아 수행되었다. 저자들은 본 연구에 어떠한 이해관계도 없음을 밝힌다.