컬럼비아 공학 연구진은 박테리아와 바이러스가 함께 작용하도록 하는 항암 치료법을 개발했다. 최근 Nature Biomedical Engineering에 발표된 연구에서 합성생물학시스템 연구실은 이 시스템이 종양을 찾는 박테리아 안에 바이러스를 숨겨 면역 체계를 통과한 후 암 종양 안으로 방출하는 방식을 보여주었다.

새로운 플랫폼은 종양을 찾아 공격하는 박테리아의 성향과 암세포를 감염시키고 사멸시키는 바이러스의 자연적 선호도를 결합한다. 컬럼비아 공과대학의 생물의학 공학 부교수인 탈 다니노는 CAPPSID(Coordinated Activity of Prokaryote and Picornavirus for Safe Intracellular Delivery의 약자)라는 이름의 시스템 개발 연구를 주도했다. 또한 록펠러 대학교의 바이러스학 전문가인 찰스 M. 라이스는 컬럼비아 연구팀과 협력했다.

컬럼비아 대학교의 MD/PhD 후보생이자 공동 주저자인 조나단 파본은 “우리는 박테리아가 종양 세포 내부로 직접 치료용 바이러스를 전달하고 활성화할 수 있도록 함으로써 박테리아 암 치료를 향상하는 것을 목표로 했으며, 동시에 종양 외부로 바이러스가 퍼지는 것을 제한하는 안전장치를 설계했습니다.”라고 말했다.

연구진은 이 기술이 쥐를 대상으로 검증되었으며, 박테리아와 암을 표적으로 하는 바이러스 간의 직접적인 공학적 협력을 보여주는 최초의 사례라고 믿고 있다. 이 접근법은 종양을 표적으로 삼는 박테리아의 본능과 암세포를 감염시키고 사멸시키는 바이러스의 능력을 결합한다. “박테리아 공학과 합성 바이러스학을 연결함으로써, 우리의 목표는 단일 미생물이 단독으로 달성할 수 있는 것보다 훨씬 더 많은 것을 이룰 수 있는 다중 유기체 치료법으로 나아가는 길을 여는 것입니다.”라고 탈 다니노 연구실의 공동 주저자이자 전 박사후 연구원인 재커리 S. 싱어는 말했다.

“이것은 아마도 지금까지 우리가 개발한 가장 기술적으로 진보되고 참신한 플랫폼일 것입니다.” 컬럼비아 대학교 어빙 의료 센터의 허버트 어빙 종합 암 센터와 컬럼비아 데이터 과학 연구소에도 소속되어 있는 다니노의 말이다.

면역 체계를 몰래 통과
종양 용해성 바이러스 치료의 가장 큰 장애물 중 하나는 신체의 자체 방어 체계다. 환자가 이전 감염이나 백신 접종을 통해 바이러스에 대한 항체를 가지고 있다면, 그 항체는 바이러스가 종양에 도달하기 전에 바이러스를 중화시킬 수 있다. 컬럼비아 연구팀은 종양을 찾는 박테리아 안에 바이러스를 집어넣음으로써, 이 문제를 해결했다. 싱어는 “박테리아는 투명 망토 역할을 해서 순환하는 항체로부터 바이러스를 숨기고 바이러스를 필요한 곳으로 운반합니다.”라고 말했다.

파본은 이 전략이 사람들이 일상생활에서 이미 노출되어 있는 바이러스에 특히 중요하다고 말했다. “저희 시스템은 박테리아를 이용해 종양용해성 바이러스를 분비하여 이러한 바이러스에 대한 면역력이 생긴 환자의 고형 종양을 치료할 수 있는 잠재력을 보여줍니다.”라고 그는 덧붙였다.

종양을 표적으로
이 시스템의 박테리아 중 하나는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)으로 이 종은 종양 내부의 산소가 적고 영양분이 풍부한 환경이며, 자연적으로 이동한다. 이 박테리아는 암세포에 침투하여 종양 내부로 직접 바이러스를 방출한다.

싱어는 “우리는 박테리아가 트로이 목마처럼 작동하도록 프로그램했습니다. 즉, 바이러스 RNA를 종양으로 이동시킨 다음 암세포 내부에서 직접 용해되어 바이러스 게놈을 방출하고, 이 게놈이 암세포 사이로 퍼질 수 있도록 했습니다.”라고 말했다.

연구진은 박테리아의 종양 추적 본능과 바이러스의 암세포 내부에서 복제되는 능력을 활용하여 종양을 관통하여 종양 전체로 퍼질 수 있는 전달 시스템을 만들어냈다. 이는 박테리아와 바이러스만을 이용하는 접근 방식 모두에 제한을 가하는 과제였다.

폭주 감염으로부터 보호
생바이러스 치료의 핵심 과제는 종양 외부로의 확산을 통제하는 것이다. 연구진의 시스템은 분자적 기법을 통해 이 문제를 해결했다. 즉, 바이러스가 박테리아에게서만 얻을 수 있는 분자 없이 확산할 수 없도록 하는 것이다. 박테리아는 종양 내에 머무르기 때문에, 이 중요한 성분(단백질 분해효소)은 체내 다른 곳에서는 이용할 수 없다.

“확산 가능한 바이러스 입자는 박테리아 근처에서만 형성될 수 있는데, 이는 조작된 바이러스에서 바이러스 성숙에 필수적인 특수 장치를 제공하는 데 필요하며, 미생물 간의 합성적 의존성을 제공합니다.”라고 싱어는 말한다. 이러한 안전장치는 두 번째 통제 수단을 제공한다. 바이러스가 종양을 벗어나더라도 건강한 조직에서는 확산되지 않는다.

싱어는 “이러한 시스템은 특히 이러한 생체 치료법의 안전성을 강화하는 데 중점을 두고 있으며, 이러한 발전을 임상에 적용하는 데 필수적입니다.”라고 말했다.

추가 연구 및 임상 적용
이 출판물은 이러한 유형의 박테리아-바이러스 시스템을 향후 임상에 적용할 수 있게 하는 데 있어 중요한 진전을 나타낸다.

“의사이자 과학자로서 제 목표는 살아있는 의약품을 임상에 도입하는 것입니다. 현재 저희 기술을 실험실 밖으로 이전하기 위한 임상 전환 노력이 진행 중입니다.”라고 파본은 말했다.

다니노, 라이스, 싱어, 파본은 이 연구와 관련하여 미국 특허상표청에 특허 출원(WO2024254419A2)을 제출했다.

앞으로 연구팀은 다양한 종양 유형, 마우스 모델, 바이러스, 그리고 페이로드를 사용하여 더욱 광범위한 암에서 이 접근법을 시험할 예정이다. 이를 통해 세포 내 특정 조건을 감지하고 반응할 수 있는 바이러스 치료법 "툴킷"을 개발할 계획이다. 또한, 이 시스템을 임상에서 이미 안전성이 입증된 박테리아 균주와 어떻게 결합할 수 있는지도 평가하고 있다.

참조:
Zakary S. Singer, Jonathan Pabón, Hsinyen Huang, William Sun, Hongsheng Luo, Kailyn Rhyah Grant, Ijeoma Obi, Courtney Coker, Charles M. Rice, Tal Danino. Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus. Nature Biomedical Engineering, 2025; DOI: 10.1038/s41551-025-01476-8