존스홉킨스 키멜 암센터 블룸버그-키멜 암면역치료연구소와 네덜란드 암연구소 연구진의 새로운 연구에 따르면, 방사선 치료는 면역 체계를 활성화해 면역요법에 저항하는 특정 종양을 치료에 민감하게 만들어 환자에게 긍정적인 결과를 초래한다. 이 연구는 미국 국립보건원(NIH)의 지원을 받았다.

지난 7월 22일 네이처 캔서(Nature Cancer)에 발표된 이 연구에서 연구진은 비소세포성 폐암의 분자생물학을 심층적으로 분석하여 방사선 치료 후 면역치료를 병행하거나 면역치료만 단독으로 시행했을 때 시간 경과에 따라 세포 및 분자 수준에서 어떤 변화가 나타나는지 규명했다. 연구진은 방사선과 면역치료를 병행했을 때 일반적으로 면역치료에 반응하지 않는 폐암 환자에서 전신적인 항종양 면역 반응이 유도됨을 발견했다. 또한 이러한 병용 요법은 면역치료 내성 특징을 보이는 종양 환자도 임상적 반응을 개선했다. 임상적으로 보면, 방사선 치료는 특정 환자의 면역 치료 저항성을 극복하는 데 도움이 될 수 있음을 보여준다.

“치료에 대한 반응이 예상되지 않는 일부 폐암의 경우, 방사선 치료는 면역 요법에 대한 일차 내성을 회피하는 데 특히 효과적일 수 있습니다. 이는 획득 내성에도 적용될 가능성이 있습니다.”라고 존스 홉킨스 분자 종양 위원회 공동 책임자이자, 흉부 종양 생물 저장소 책임자, 정밀 종양 분석 책임자, 존스 홉킨스 폐암 정밀 의학 센터 공동 책임자이자 이번 연구의 수석 저자인 발사모 엘사 아나그노스토우 박사는 말했다.

연구자들은 일부 종양이 면역요법에 내성을 갖는 이유를 오랫동안 더 잘 이해하고자 노력해 왔다. 면역요법은 신체의 자체 면역 체계를 활용하여 암세포와 싸우는 치료 전략이며, 이러한 저항을 차단하는 방법을 연구해 왔다.

방사선 치료는 앱스코팔 효과(abscopal effect)라는 독특한 현상 때문에 전신 면역 반응을 유도하는 한 가지 가능한 방법으로 제안해 왔다. 원발 종양 부위에 방사선을 조사하면 일반적으로 종양 세포가 사멸하고 그 내용물이 국소 미세환경으로 방출된다. 때때로 면역 체계는 이러한 내용물을 발견하고 종양의 분자 발자국을 파악한 후, 신체 주변의 면역 세포를 활성화해 방사선의 표적이 아니었던 종양 부위의 암세포를 공격한다. 여기에는 원발 종양에서 멀리 떨어진 부위도 포함된다.

이러한 효과 때문에 방사선 치료는 원래 방사선 치료 부위에서 멀리 떨어진 암에서도 면역요법의 효과를 향상할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 그러나 앱스코팔 효과의 분자생물학적 원리나 언제, 어떤 환자에게 앱스코팔 효과가 발생할지 예측하는 방법에 대해서는 알려진 바가 거의 없다.

이러한 현상을 연구하기 위해 아나그노스토우(Anagnostou)와 동료들은 폐암 환자들의 치료 과정 전반에 걸쳐 다양한 시점과 원발 종양 부위뿐만 아니라 신체 여러 부위에서 검체를 채취했다. 네덜란드 암 연구소(Netherlands Cancer Institute)의 빌레메인 틸렌(Willemijn Theelen)과 폴 바스(Paul Baas)와 협력하여 방사선 치료 후 면역 치료, 특히 PD-1 억제제인 펨브롤리주맙(pembrolizumab)의 효과를 평가하는 2상 임상시험을 진행했다.

아나그노스토우 연구팀은 틸렌과 바스의 도움을 받아 72명의 환자로부터 기준 시점과 치료 3~6주 후에 채취한 혈액 및 종양 검체 293개를 분석했다. 대조군은 면역요법만 받았고, 실험군은 방사선 치료 후 면역요법을 받았다. 그런 다음 연구팀은 샘플에 대해 다중오믹스 분석을 수행했다. 즉, 유전체학, 전사체학 및 다양한 세포 분석 등 다양한 "오믹스" 도구를 결합하여 방사선에 직접 노출되지 않은 종양 부위의 국소 미세환경과 전신적으로 면역 체계에 무슨 일이 일어나는지 심층적으로 특성화했다.

특히 연구팀은 면역학적으로 차가운 종양, 즉 일반적으로 면역요법에 반응하지 않는 종양에 집중했다. 이러한 종양은 특정 바이오마커를 통해 인지될 수 있는데, 돌연변이 부담이 낮거나, PD-L1이라는 단백질의 발현이 없거나, Wnt라는 신호 전달 경로에 돌연변이가 존재하는 경우다.

방사선 치료와 면역요법 후, 연구팀은 방사선 치료 부위에서 멀리 떨어진 차가운 종양에서 종양 미세환경이 눈에 띄게 변화하는 것을 발견했다. 아나그노스토는 이러한 변화를 종양이 워밍업하는 것으로 설명하는데, 이는 면역 활동이 거의 없거나 전혀 없던 상태에서 새로운 T세포와 기존 T세포의 증식을 포함하여 강력한 면역 활동을 보이는 염증 부위로 전환되는 것이다.

“이번 연구 결과는 면역요법만으로는 효과를 보기 어려운 폐암 환자에서 방사선이 전신 항종양 면역 반응을 어떻게 강화할 수 있는지를 보여줍니다.”라고 다중체 분석을 이끈 연구 주저자 저스틴 황은 말했다. 이번 연구는 암 생물학적 통찰력을 임상적 관련성으로 전환하는 데 있어 국제적이고 학제적인 협력의 가치를 강조한다. 황은 존스 홉킨스 의과대학의 젊은 연구자들과 그들의 멘토 교수들의 획기적인 발견을 인정받아 2025년 폴 에를리히 연구상을 수상했다.

아나그노스토우의 연구팀은 존스 홉킨스 키멜 암센터 종양학과 부교수이자 블룸버그-키멜 암면역치료 연구소 연구원인 켈리 스미스 박사와 함께 방사선 치료와 면역 치료를 병행하여 장기 생존을 달성한 환자들을 대상으로 기능 검사를 수행하여 환자 본인의 T세포가 체내에서 어떤 역할을 하는지 파악했다. 세포 배양을 통해 방사선 치료와 면역 치료를 받은 환자에서 증식하는 T세포가 환자 종양의 특정 돌연변이 관련 신생항원을 실제로 인식하고 있음을 확인했다. 마지막으로, 연구팀은 임상 시험에서 환자 결과를 추적한 결과, 면역학적으로 차가운 종양을 가진 환자가 방사선 치료로 인해 워밍업된 경우 방사선 치료를 받지 않은 환자보다 결과가 더 좋았다는 것을 확인했다.

“정말 흥미진진했고, 모든 것이 완벽하게 돌아왔습니다. 우리는 앱스코팔 효과를 포착했을 뿐만 아니라, 면역 치료 반응을 기대하지 않았던 종양의 임상 결과와 면역 반응을 연결시켰습니다.”라고 아나그노스토는 말한다.

연구팀은 최근 동일한 환자 집단의 검체를 사용하여 혈액 내 순환 종양 DNA(ctDNA)를 검출하여 면역 치료에 대한 신체의 반응을 파악하는 연구를 진행해 왔다. 이 연구는 지난 4월 28일 시카고에서 열린 미국 암 연구 협회(AACR) 연례 회의에서 발표되었다.

이 연구의 추가 공동 저자로는 Zineb Belcaid, Mimi Najjar, Daphne van der Geest, Dipika Singh, Christopher Cherry, Archana Balan, James R. White, Jaime Wehr, Rachel Karchin, Noushin Niknafs 및 Victor E. Velculescu가 있습니다. Radboud University Medical Center의 Michel M. van den Heuvel도 기여했다.

이 연구는 존스홉킨스 블룸버그-키멜 암면역치료연구소와 미국 국립보건원(보조금 #CA121113)의 지원을 받았다.

참조:
Justin Huang, Willemijn S. M. E. Theelen, Zineb Belcaid, Mimi Najjar, Daphne van der Geest, Dipika Singh, Christopher Cherry, Archana Balan, James R. White, Jaime Wehr, Rachel Karchin, Noushin Niknafs, Michel M. van den Heuvel, Victor E. Velculescu, Kellie N. Smith, Paul Baas, Valsamo Anagnostou. Combination of pembrolizumab and radiotherapy induces systemic antitumor immune responses in immunologically cold non-small cell lung cancer. Nature Cancer, 2025; DOI: 10.1038/s43018-025-01018-w